由范德比尔特大学医学中心免疫遗传学家Rubén Martínez-Barricarte博士共同领导的国际联盟发现了一种新的遗传疾病，这种疾病会导致免疫缺陷和对机会性感染的严重易感性，包括危及生命的真菌性。

1月20日发表在《科学免疫学》杂志上的这一发现将有助于识别携带这种先天免疫错误(IEI)的人。“我们的研究结果将为这些患者群体的基因诊断和预防性治疗提供基础，”Martínez-Barricarte说。

IEI，也称为原发性免疫缺陷，是遗传缺陷，其特征是对传染病、自身免疫、抗炎性疾病、过敏以及在某些情况下癌症的易感性增加。

迄今为止，已经确定了 485 种不同的 IEI。现在人们认为，每1，000至5，000名新生儿中就有一名发生它们，这使得它们与其他遗传性疾病一样普遍，包括囊性纤维化和杜兴肌肉萎缩症。

尽管最近医学取得了进步，但大约一半的IEI患者仍然缺乏可以帮助他们避免衰弱的疾病和死亡的基因诊断。这就是为什么这项研究如此重要。

在这种情况下，错误是蛋白质IRF4基因的突变，IRF4是一种转录因子，对B和T白细胞以及其他免疫细胞的发育和功能至关重要。

作为洛克菲勒大学的博士后研究员，马丁内斯-巴里卡特是一个国际研究小组的成员，该团队在 2018 年发现了与惠普尔病相关的 IRF4 突变，惠普尔病是一种罕见的肠道细菌感染，会导致腹泻、体重减轻以及腹部和关节疼痛。

Martínez-Barricarte现在是遗传医学部的医学助理教授，以及分子发病机理部的病理学，微生物学和免疫学助理教授。

2020年，在将实验室搬到VUMC后，他开始与医学博士Aidé Tamara Staines-Boone及其在墨西哥蒙特雷的同事合作。他们正在照顾一个患有严重和复发性真菌、病毒、分枝杆菌和其他感染的小男孩。

Martínez-Barricarte和他的团队对男孩基因组的蛋白质编码区域进行了测序，并发现了一种新生IRF4突变，该突变起源于患者，而不是从他的父母那里遗传的。

在咨询了巴黎Imagine Institute研究和治疗遗传疾病的IRF4专家后，他们被告知其他七个小组正在独立表征相同的突变。他们现在作为IRF4国际联盟进行合作。

在目前的研究中，该联盟确定了来自四大洲六个不相关家庭的七名患有严重组合免疫缺陷的患者，他们经历了反复和严重的感染，包括由真菌耶氏肺孢子虫引起的。每位患者在IRF4的DNA结合域中具有相同的突变。

患者血细胞的广泛表型分析揭示了与该疾病相关的免疫细胞异常，包括产生抗体的B细胞成熟受损，以及抗感染细胞因子的T细胞产生减少。

将突变插入小鼠基因组的两种敲入小鼠模型在抗体产生方面表现出与患者观察到的联合免疫缺陷一致的严重缺陷。

研究人员还发现，这种突变具有“多态性”效应，不利于免疫细胞的活化和分化。

虽然突变体IRF4以比蛋白质的天然形式(以超态方式)更高的亲和力与DNA结合，但其转录活性共同，规范基因降低(亚态性)，并且它与其他DNA位点结合(以新态方式)，改变蛋白质的正常基因表达谱。

这种多态性活动是人类疾病的新机制。“我们预计具有多态活性的变体可能在健康和疾病中更为普遍，”研究人员总结道。

Martínez-Barricarte实验室的共同作者包括研究生Jareb Pérez Caraballo和Xin Zhen，以及研究助理Linh Tran。