莱斯大学的科学家们已经招募了广泛使用的癌症治疗系统来控制哺乳动物细胞中的基因表达，这是合成生物学的一项壮举，可以改变疾病的治疗方式。

化学和生物分子工程师Xue Sherry Gao的实验室发现了一种方法，可以进一步挖掘蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)的治疗潜力，PROTACs是用作治疗癌症，免疫疾病，病毒感染和神经退行性疾病的有效工具的小分子。

Gao和合作者重新设计了PROTAC分子基础设施，并表明它可用于实现化学诱导二聚化(CID)，这是一种仅在称为诱导剂的特定第三分子存在的情况下两种蛋白质结合在一起的机制。这项研究在《美国化学学会杂志》上发表的一项研究中有所描述。

“这种新颖之处在于结合这两种机制使我们在体内所需位置和所需持续时间过度诱导基因激活的控制程度，”高说。

“小分子可以作为打开和关闭基因表达的开关，”她说。“时间控制是小分子被生物体代谢的结果。这意味着你可以安排某个基因在一定时间内表达。

“在空间控制方面，我们只能将系统输送到需要它的器官或身体部位，”高继续说道。“你不需要让药物穿过你的全身并产生不必要的有害毒性。

CID机制是许多生物过程的关键部分，在过去的二十年中，科学家们已经设计了许多方法来设计它以满足医疗，研究甚至制造需求。这一发展突出了合成生物学日益增长的影响，合成生物学对生物系统采取工程方法，重新利用其机制来利用新资源。

西罗莫司，以前称为雷帕霉素，是一种分子的例子，它可以作为诱导剂并在体内形成具有多个细胞途径的CID系统。该化合物于1972年在复活节岛的土壤细菌中发现，已被用作抗肿瘤和免疫抑制剂药物。最近，它被吹捦为一种潜在的抗衰老药物，因为研究人员发现它可以干扰激活溶酶体的细胞途径，溶酶体是负责清理受损细胞的细胞器。

“CID系统是有吸引力的工具，因为它们能够精确控制分子相互作用，这反过来又可以激活或抑制生物学结果，例如糖尿病患者的胰岛素产生或癌症患者的肿瘤生长，”高说。

“目前只有有限数量的功能性和高效的CID系统，”她补充说。“我想解决这个未满足的需求。我看到了PROTACs，它已经被用作治疗，并取得了良好的效果，这是扩展CID工具箱的机会。

PROTACs通过靶向特定的蛋白质起作用，例如在肿瘤中发现的蛋白质，导致它们崩解。分子的一侧与目标有害蛋白质结合，另一侧标记启动蛋白质降解的特定酶，第三侧将两侧连接在一起。

“你可以认为这种机制类似于依靠传感器跟踪目标的智能导弹，”高说。“从这个意义上说，词汇也是暗示性的，因为你想要破坏的蛋白质被称为'靶蛋白'，而PROTAC系统中与目标蛋白结合的部分被称为'弹头'。我们正在劫持这个系统来控制基因表达。

PROTACs相对于其他药物的优势在于它们可以在小剂量下有效，并且不会导致耐药性的发展。有超过1，600种PROTAC小分子被批准用于癌症治疗，作用于100多种人类蛋白质靶标。

“PROTACs非常有效，并且对致癌蛋白具有很高的特异性，致癌蛋白是由某些激活或失调的基因编码的蛋白质，这些基因可能导致癌症，”高说。“我们希望利用这种效率和精度，并以新的方式将其投入使用。我们将PROTAC从蛋白质降解系统重新设计为基因激活系统。

“最终，我希望这将在治疗真正疾病的背景下证明是有用的，”她继续道。“调节基因在体内何时何地被激活的能力可以帮助解决广泛的医学问题。我这个项目的主要目标是拥有一个小分子控制的基因表达系统，包括CRISPR基因组编辑器。