研究人员修改药物以进入细胞并治疗疼痛

根据纽约大学牙科学院疼痛研究中心研究人员领导的一项新研究，改变抗恶心药物的化学性质使其能够进入细胞的内部隔室并提供持久的疼痛缓解。

这项研究发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上，说明了疼痛信号是如何在细胞内而不是表面发生的，强调了对可以到达细胞内受体的药物的需求。

G蛋白偶联受体(GPCRs)是调节体内许多过程的一大类蛋白质，是三分之一临床使用药物的靶标。这些受体的一个子集在疼痛中起重要作用，包括神经激肽-1(NK1)受体，它由称为P物质的疼痛传递神经肽激活。

几种FDA批准的靶向NK1受体的药物用于预防与化疗或手术相关的恶心和呕吐。科学家此前曾希望NK1受体将成为治疗疼痛的有希望的靶标，但在1990年代和2000年代初的临床试验中，靶向该受体的药物未能控制疼痛。

靶向NK1受体的药物可能对疼痛无效的一个原因是大多数药物阻断细胞表面的受体。然而，纽约大学疼痛研究中心的研究人员已经表明，GCPR不是来自细胞表面的疼痛信号，而是来自细胞内称为内体的隔室。

“内体中的持续信号传导对于参与慢性疼痛的疼痛感应神经元的过度兴奋性是必要的，”纽约大学牙科学院分子病理生物学系教授兼系主任，该研究的资深作者Nigel Bunnett说。“因此，治疗疼痛可能需要开发穿透细胞，保留在内体中并破坏细胞内信号传导的药物。

在PNAS研究中，研究人员专注于两种药物，阿瑞匹坦和奈妥匹坦，这两种药物都是用于预防恶心和呕吐的NK1受体拮抗剂。在实验室中研究NK1受体具有靶向受体的临床可用药物的好处，但也带来了挑战，因为小鼠和人类的NK1受体之间存在很大差异。为了克服这一点，研究人员对小鼠进行了基因改造，以表达人类NK1受体。

Bunnett和他的同事此前已经证明，将阿瑞匹坦封装在纳米颗粒中可以将药物输送到内体以阻断疼痛，但在这项研究中，阿瑞匹坦在细胞研究中仅短暂地破坏了内体信号传导，并在短时间内停止了小鼠的疼痛。

修改第二种药物奈妥匹坦(netupitant)更有希望。研究人员改变了药物的化学性质，使其更有能力穿透细胞的脂质膜。他们还改变了酸性环境中分子上的电荷，因此一旦药物进入内体的酸性环境，它就会被困在里面并积累。

这些变化允许修饰的netupitant容易穿透细胞到达内体并阻断内体中NK1受体的信号传导，在细胞中具有更长的作用。改变的奈妥匹坦在小鼠中也比阿瑞匹坦和常规形式的奈妥匹坦具有更有效和持久的镇痛作用。

在另一项实验中，研究人员研究了细胞外膜而不是内部具有不同类型的NK1受体的小鼠。这些小鼠比细胞内具有人类NK1受体的小鼠更能抵抗疼痛，这说明了内体在信号疼痛中的重要性以及对可以穿透细胞的治疗的需求。

研究人员正在继续这项研究和其他动物模型研究，以开发阻断内体GCPR的疼痛新疗法。

“虽然我们专注于神经激肽-1受体，但我们的发现可能适用于许多G蛋白偶联受体，因为它们中的许多在细胞内显示出持续的信号传导，因此需要可以进入细胞并阻断内体受体的药物，”Bunnett说。

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