癌症相关成纤维细胞起源的发现为胰腺癌研究提供了新的方向

MUSC Hollings癌症中心的一项新研究表明，一种在胰腺癌中起关键作用的细胞可以追溯到胚胎发育过程中形成的结构。最近发表在Nature Communications上的这项新数据首次显示了影响肿瘤进展的正常胰腺成纤维细胞和癌症相关成纤维细胞(CAF)的细胞起源。研究结果为胰腺癌的新治疗靶点打开了大门，胰腺癌仍然难以治疗。

胰腺导管腺癌占胰腺癌的90%以上，是最致命的癌症类型之一。尽管仅占美国所有癌症的3%左右，但它导致约7%的癌症死亡。根据美国癌症协会的数据，预计到 2023 年，美国将有超过 50，000 人死于胰腺癌。

“胰腺癌患者迫切需要更有效的治疗方法，”该出版物的主要作者，Hollings研究员Michael Ostrowski实验室的博士后研究员Lu Han博士说。“大多数患者在诊断后五年内死亡。我们的目标是学习胰腺癌的基本生物学，以便我们能够提供信息以导致更有效的治疗。

Ostrowski的研究重点是了解乳腺癌和胰腺癌中的分子相互作用，以做出基本的科学发现，从而改善未来的患者预后。“我们仍在了解构成肿瘤微环境的细胞。新疗法通常需要几十年的时间才能开发出来，因为我们首先必须了解肿瘤生物学。我们最近关于癌症相关成纤维细胞起源的发现将有助于胰腺癌领域的进展，“Ostrowski说。

虽然胰腺癌是由肿瘤细胞驱动的，但成纤维细胞是控制肿瘤周围微环境的细胞。“健康的胰腺含有很少的成纤维细胞。然而，当胰腺中形成肿瘤时，成纤维细胞的数量急剧增加，成纤维细胞在疾病进展中起着重要而复杂的作用，“Han说。

靶向CAF具有令人兴奋的治疗益处潜力。Han说，了解这种细胞类型的基本生物学是第一步。许多研究表明，可能有多种类型的CAF，它们可能在促进或禁止癌症进展方面发挥不同的作用。“了解每个CAF亚型内的具体因素将有助于我们指导未来的治疗设计。理想情况下，我们希望能够促进减少癌细胞生长并抑制促进肿瘤的CAF，“Han说。

他们首先专注于确定这些细胞的起源。“其他研究人员提出，在胰腺癌中发现的不同CAF亚型来自不同的起源，这意味着它们来自不同的细胞，”Han说。潜在的CAF来源包括胰腺上皮细胞，骨髓和胰腺常驻成纤维细胞 - 正常成人胰腺中的成纤维细胞。他们通过设计优雅的胰腺癌小鼠遗传模型正式测试了这一假设。

“我们的发现有点令人惊讶。骨髓和上皮细胞对CAF的贡献很小。我们发现常驻成纤维细胞和CAF都来自内脏间充质，这是早期发育过程中胚胎中的一层细胞，“Han说。这项关于胰腺成纤维细胞胎儿起源的新发现表明，在胰腺癌中发现的不同CAF亚型可能是由肿瘤微环境驱动的成纤维细胞多样化引起的。

接下来，Han研究了CAF是否也具有与其胎儿起源相同的基因特征。弄清楚基因特征的相似性可以为CAF异质性以及CAF在胰腺癌进展中发挥的复杂作用提供新的见解。

基因特征研究揭示了两组不同的基因。正常的胰腺成纤维细胞与内脏间充质共享一组基因，这对于正常器官维持具有潜在的重要性。CAF共享一组不同的基因，这些基因可能在促进快速细胞增殖中发挥作用。在他们的小鼠模型和人类胰腺组织中观察到这一观察结果，表明在肿瘤发育过程中，一些胎儿发育程序在成纤维细胞谱系中被重新打开。

“在肿瘤发展过程中，内脏来源的成纤维细胞迅速繁殖并成为胰腺癌组织团的很大一部分。胎儿发育计划在CAF中的重要性是一个非常令人兴奋的方向，在这项研究之前还没有被探索过，“韩说，她希望在成为一名独立研究人员后继续推动癌症研究的界限。

这些结果为胰腺癌研究人员提供了对胰腺癌进展过程中成纤维细胞生物学的宝贵见解，为胰腺癌研究人员提供了新的方向。Han和Ostrowski的实验室正在深入研究更多的研究，以了解胎儿发育计划在CAF中的功能重要性，这将在未来转化为更具针对性的治疗方法。

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