故意破坏DNA可以提高肾癌免疫疗法的有效性

DNA损伤是癌症的根本原因之一。但研究人员现在发现，故意造成 DNA 损伤——通过提供额外的治疗，如放疗——可以提高免疫治疗对一些肾癌患者的有效性。

免疫疗法可以通过刺激人们自身的免疫系统来更有效地对抗癌症。在 PBRM1 基因也有突变的肾癌患者中，在免疫治疗前破坏 DNA可能会进一步激活免疫系统。

这项由伦敦癌症研究所的科学家领导并发表在《基因与发展》杂志上的研究阐明了 PBRM1 的作用，并表明基因突变的肾癌患者可以从放射治疗和联合治疗中受益。免疫疗法。

研究结果表明，当细胞含有受损的 DNA 时，PBRM1 基因对于防止细胞分裂至关重要。研究人员发现，PBRM1 的突变破坏了这一过程，使 DNA 受损的细胞增殖，触发炎症信号，这些信号被认为可以增强患者对癌症的免疫反应。

PBRM1基因突变

PBRM1 基因通常在透明细胞肾癌(一种肾癌)中发生突变，在大约 40% 的病例中发现导致功能丧失的突变。当功能正常时，它在细胞分裂中起着重要作用——更准确地说是在“G2/M 检查点”中，这是细胞分裂的一个步骤，可防止 DNA 受损的细胞分裂，直到损伤得到修复。

当科学家在实验室“关闭”PBRM1基因时，他们发现这个检查点可以启动但不能维持，导致细胞过早分裂和DNA损伤扩散。

先天免疫信号是身体对损伤或感染的自然反应。当DNA损伤的细胞被允许繁殖时，它们会触发这些信号通路，提醒免疫系统注意检测到的威胁，并导致附近的细胞增强它们的抗肿瘤防御能力。

通过重新打开 PBRM1 基因，科学家们发现他们能够阻止 DNA 受损的细胞繁殖，这证实了 PBRM1 基因对于 G2/M 检查点的正常功能至关重要。

一种新的治疗方法

将 DNA 损伤疗法与免疫疗法相结合的想法已经开始在实验室和临床中引入。然而，深入了解其与 PBRM1 基因的关系为治疗肾癌开辟了新的可能性。

放射疗法通常不用于治疗肾癌，肾癌往往对辐射有抵抗力。但科学家们认为，放射治疗造成的 DNA 损伤不是直接细胞，而是会引发炎症信号通路，从而增加免疫治疗对 PBRM1 突变患者的效果。

预测免疫治疗反应

科学家们此前曾研究过 PBRM1 突变是否可用于预测免疫治疗反应，但虽然一些研究表明该突变与改善结果有关，但其他研究产生了相互矛盾的结果。

这项研究为 PBRM1 基因缺陷影响免疫治疗结果的精确生物学途径提供了新的见解。它还表明，先前研究的不一致结果可以用患者免疫信号通路的自然差异来解释。

对免疫治疗的反应可能差异很大，因此开发新方法来识别最有可能受益的患者非常重要。了解这些机制和标志物对于个性化治疗方法很重要，同时还能避免不太可能从免疫治疗中受益的患者避免治疗的副作用。

发现科学中的意外发现

研究负责人、ICR 癌症生物学部副主任兼表观遗传学和基因组稳定性小组负责人 Jessica Downs 教授说：“当我们开始这项研究时，我们并没有着手改进治疗或寻找生物标志物，所以我们的研究结果强调了发现科学的重要性，它试图了解事物在基本层面是如何运作的。当我们偶然发现可能具有真正治疗价值的观察结果时，我们只是在表征细胞。

“这项研究仍处于早期阶段，在我们开始考虑临床试验之前，我们仍然需要测试放射疗法和免疫疗法相结合在肾癌动物模型中是否有效。

“全世界每年约有 120,000 名患者被诊断出患有肾癌并伴有 PBRM1 缺失。其中不到四分之一的患者会对免疫疗法产生良好反应。我们的研究结果确实可以使一大批没有很多患者的人受益选项。”

英国癌症研究中心的研究信息经理 Henry Stennett 博士说：“这是发现科学力量的一个很好的例子，它是我们工作的核心。通过深入研究这个重要基因的工作原理，我们的研究人员改变了我们对 DNA 损伤与肾癌之间关系的理解。这些结果可能很快就会为患有这种疾病的人带来更有效的治疗方法。”

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