研究人员使用天然系统来识别对开发有效的HIV疫苗最有用的蛋白质

根据世界卫生组织(WHO)的数据，自1984年被确定为获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)的原因以来，人类免疫缺陷病毒(HIV)已感染了80多万人，并导致全球约40万人死亡。目前，世界卫生组织报告说，全球有超过38万人感染了逆转录病毒，每年又诊断出1万例新病例。虽然抗逆转录病毒疗法有助于控制艾滋病毒，但患者必须坚持服药以防止艾滋病的发展。

科学家们花了数年时间试图开发一种有效的艾滋病毒疫苗，但没有一种被证明是成功的。根据最近发表的一项研究结果，约翰霍普金斯大学医学领导的研究小组可能已经使科学更接近这一目标。

他们的工作于 14 年 2023 月 3 日首次在线发表在《实验医学杂志》上，并将在 2023 年 <> 月 <> 日号上正式发表。

使用2010年在约翰霍普金斯医学院创建的实验室技术，该研究的研究人员复制了细胞环境，其中称为抗原呈递细胞(APCs)的特殊免疫细胞分解来自HIV的蛋白质，并使它们可见(“呈现”)免疫系统的前线，称为CD4 T淋巴细胞或辅助性T细胞的细胞。+

“我们的简单方法，称为还原论无细胞抗原处理，在试管中再现人体免疫系统中发生的复杂事件，作为对抗原的反应，外来入侵者对身体的反应，如艾滋病毒等病毒，”高级研究作者Scheherazade Sadegh-Nasseri博士说，约翰霍普金斯大学医学院病理学教授。“当APC从抗原中咀嚼蛋白质并在其表面上呈现称为抗原表位的片段时，表位对辅助性T细胞可见并启动免疫反应。

“如果我们能够确定哪些表位是'免疫显性'的 - 那些引起免疫系统对病毒最强反应的表位 - 那么我们可能拥有长期寻求的制造有效HIV疫苗配方的基本成分，”Sadegh-Nasseri解释说。

免疫显性的表位具有独特的结构，如锁和钥匙，与APC上的细胞表面蛋白(称为主要组织相容性分子或MHC)相似。

“如果你认为HIV表位是热狗，MHC是面包，那么'膳食'就是CD4 T细胞呈现的东西，”主要研究作者Srona Sengupta说，他是约翰霍普金斯大学医学院免疫学的医学博士/博士候选人。“能够将HIV表位 - MHC复合物识别为外来物的T细胞被激活并发出信号B细胞 - 一种不同类型的免疫细胞，产生抗体，在这种情况下，特定于HIV。抗体与病毒结合，破坏已经感染的细胞或阻止HIV进入未感染的细胞 - 有效疫苗的关键功能。

Sadegh-Naseri说，以前绘制和识别所需免疫显性表位的努力已被证明是不可靠的。

Sadegh-Nasseri说：“传统方法使用'蛮力'系统，其中代表真实HIV蛋白质部分的合成肽进行测试，希望其中一些能够刺激免疫反应并将研究人员引导到疫苗开发所需的表位。“这种策略不仅命中或未命中，而且该方法不允许现实世界的化学和分子相互作用，这些相互作用会影响表位的产生和功能。

她解释说，这是有效的HIV疫苗仍然难以捉摸的主要原因。

“我们的无细胞抗原处理系统，”Sadegh-Nasseri说，“复制了表位在APC细胞环境中的实际处理方式并呈现，包括可能起作用的任何影响因素。

“这使我们能够研究几乎整个HIV蛋白质组[病毒产生的所有蛋白质]，并清楚地识别由称为HLA-DM的伴侣蛋白选择呈递给CD4 T细胞的表位，”Sengupta说。“这很重要，因为我们知道HLA-DM处理和编辑的HIV表位是免疫显性的。+

Sengupta补充说，在最近的研究中发现的35个表位以前是未知的。

研究人员说，他们使用无细胞抗原处理系统的分析揭示了三个重要发现：(1)确定的表位确实是在HIV阳性的人类中产生的，并导致记忆CD4 T细胞(记住抗原以备将来遭遇的免疫细胞)的发展;(2)处理系统在预测HIV蛋白抗原的哪些部分可能产生可包含在新疫苗中的免疫显性表位方面非常有用;(3)该系统使用全长天然蛋白质可确保考虑任何细胞环境影响(例如在感染宿主细胞产生病毒表位后导致病毒表位修饰的影响)。+

目前的分析技术缺乏这种能力，Sadegh-Nasseri和Sengupta说。

“有趣的是，我们确定了几个被糖基团修饰的表位，这是疫苗开发人员知道的一个潜在重要发现，但传统分析会错过，”Sengupta说。

Sadegh-Nasseri和Sengupta表示，他们的团队将继续完善免疫显性表位鉴定系统，并利用未来分析的数据来提高疫苗开发人员设计强大有效的保护措施的能力，不仅针对艾滋病毒，而且针对SARS-CoV-2(导致的病毒)和其他病毒病原体。

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