表观遗传景观如何调节先锋转录因子结合

就像紧紧缠绕在线轴上的线一样，DNA被包裹在组蛋白上并包装成称为核小体的结构。圣裘德儿童研究医院的科学家正在探索一种称为先锋转录因子的转录因子如何访问DNA，即使它被紧紧缠绕。他们的工作揭示了表观遗传景观如何影响转录因子结合。

转录问题与许多癌症有关，因此对这一过程的更详细理解可能有助于开发未来的治疗方法。该研究发表在《自然》杂志上。

DNA的核小体包装可以物理阻断调节基因表达的转录因子进入其结合位点。限制对DNA的访问是转录调节的一个组成部分。然而，先驱转录因子甚至可以在压缩染色质内与其靶DNA片段结合，并且已知促进其他转录因子的结合。

在先驱转录因子中，有所谓的Yamanaka因子，其中包括Oct4，用于诱导多能性(产生不同细胞类型的能力)。先驱转录因子如何进入紧密缠绕的DNA尚不清楚。为了更好地了解这一过程，圣裘德的科学家使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)和生物化学来研究Oct4如何与核小体相互作用。

“基于先前了解核小体动态行为的工作，我们想了解其他因素如何利用这些动态变化来获取染色质，”圣裘德结构生物学系的通讯作者Mario Halic博士说。“Oct4没有在我们预期的地方结合 - 而不是在核小体内结合，我们发现它在外面结合一点点。

“主要发现之一是表观遗传修饰可以影响转录因子结合和合作性，”Halic补充道。“染色质现有的表观遗传状态可以确定转录因子如何与染色质合作结合。

表观遗传影响

结果表明，第一个Oct4分子结合将核小体“固定”在增加其他结合位点暴露的位置，从而促进其他转录因子的结合并解释转录因子的协同性。他们还发现Oct4接触组蛋白，这些相互作用促进染色质开放并影响合作性。

他们的工作还表明，组蛋白H3K27的修饰会影响Oct4对DNA的定位。这些发现解释了表观遗传景观如何调节Oct4活性以确保正确的细胞编程。

值得注意的是，研究人员使用内源性人类DNA序列而不是人工序列来组装它们的核小体。这使他们能够研究核小体的动态性质，尽管它更具挑战性。

“在这项工作中，我们使用真正的基因组DNA序列来研究转录因子的功能，”第一作者Kalyan Sinha博士说，圣裘德结构生物学系。

“这种策略使我们能够发现Oct4的第一个结合事件以一种允许额外的Oct4分子与内部位点合作结合的方式定位核小体DNA。此外，我们观察到与组蛋白尾巴令人兴奋的相互作用，并发现组蛋白修饰可以改变这些相互作用。总之，这些发现为Oct4的开创性活动提供了新的见解。

“组蛋白修饰影响DNA的定位方式以及转录因子如何协同结合，”Sinha补充说，“这意味着在细胞中，如果你有相同的DNA序列，不同的表观遗传修饰可以导致不同的组合效应转录因子结合。

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