一张新图谱揭示了细胞寻求修复受损DNA的复杂世界

由加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员领导的多元化科学家团队制作了一张新颖的地图，描绘了人体用于解决和修复 DNA 损伤的极其复杂且高度进化的系统——这是许多疾病的原因和后果。

由压力和其他因素引起的DNA损伤和复制错误在疾病中起着重要作用，是癌症和其他疾病的标志。为了维持基因组的完整性并支持正常功能和健康，细胞已经进化出一个由细胞周期检查点和DNA损伤修复工具组成的复杂网络，统称为DNA损伤反应或DDR。

复员方案缺陷与许多疾病有关，包括癌症和由不稳定的DNA、错误重复、重排和突变引起的遗传性神经系统疾病。相反，更好地了解复员方案的工作原理以及为什么它有时会失败，为治疗或治愈相同的疾病提供了新的治疗机会。

“当然，持续的挑战是DDR是一个极其复杂的系统，涉及数百种不同的蛋白质以不同的方式组装以解决不同的问题，”资深作者，加州大学圣地亚哥分校医学院和加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心教授Trey Ideker博士说。“在你了解DDR的工作原理之前，你无法解决它的问题。

在這篇新論文中，Ideker及其同事在闡明DDR的複雜性和功能方面向前邁出了一大步，產生了DDR中蛋白組裝的多尺度圖。

与早期的地图不同，基于已发表的科学文献，包括相互矛盾的发现或倾向于只关注经过充分研究的机制，新的参考图采用亲和纯化质谱和广泛的多组学数据集合来开发更全面的图像：605个组装体中109种蛋白质的分层组织，捕获规范修复机制并提出与压力相关的新DDR相关蛋白质， 细胞内的转运和染色质功能。

多组学是一种新方法，在分析过程中将不同组学组的数据集组合在一起，以创建对整个系统和生物体的更完整和细致的理解。

细胞包含不同类别的分子过程：基因组学，转录组学，蛋白质组学等。这些“组学”分子过程中的每一个都涉及数千个基因，转录本或蛋白质之间的相互作用。为了理解这种复杂性，科学家们倾向于采取还原论的观点，一次检查一个组学。

相比之下，系统生物学同时和整体地考虑分子过程，使用机器学习和其他工具来评估不同的分子过程在多大程度上告知任何给定的相互作用，以及整个系统和网络如何工作。机器学习描述了能够在不遵循明确指令的情况下学习和适应的计算机系统。它是人工智能的应用。

“规模越来越大的实验筛选正在捕捉人类细胞中基因或蛋白质之间的相互作用，通常超出了文献中描述的范围。原则上，它们可以用来创建数据驱动的DDR地图，“第一作者Anton Kratz博士说，他以前是Ideker实验室的研究科学家，现在在东京的系统生物学研究所工作。

但是筛选提出了自己的挑战，因为不同的形式可能会孤立地测量分子过程，错过一些仅在特定应力或条件下出现的相互作用。为了应对这些挑战，研究人员测量了新的蛋白质 - 蛋白质相互作用网络，这些网络围绕21个关键的DDR因子，有和没有DNA损伤。他们开发了一种机器学习方法，将新数据与现有数据相结合，统计分析显示结果为生成的地图提供了显着信息。

“对我来说，有两件事最具启发性，”克拉茨说。“首先，地图中新蛋白质的绝对数量。按照我们的数据驱动范式，地图中包含的大约50%的蛋白质未包含在此处考虑的文献策划的地图中，这证明了构建地图的数据驱动方法的合理性。

“其次，与此相关的是，DDR的成员资格不是二元事件，而是在一个连续统一体上进行的(我们量化了这个连续统一体)，延伸到压力，运输和染色质功能。

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