研究人员揭示了DNA修复机制

一项新的研究增加了一幅新兴的、全新的图景，即细菌细胞如何不断修复其DNA的错误部分。

该报告于16月<>日在线发表在《细胞》杂志上，描述了DNA修复途径背后的分子机制，该途径可对抗将某种类型的分子构建块核糖核苷酸错误地纳入遗传密码。这种错误在细菌和其他生物体的代码复制过程中经常发生。鉴于核糖核苷酸错误掺入会导致有害的DNA代码变化(突变)和DNA断裂，所有生物体都进化为具有称为核糖核苷酸切除修复(RER)的DNA修复途径，可以快速修复此类错误。

去年，由纽约大学Langone Health生物化学和分子药理学系Julie Wilson Anderson教授Evgeny Nudler博士领导的一个团队发表了两项关于活大肠杆菌细胞DNA修复的分析。他们发现，某些类型的DNA损伤(大块病变)的大多数修复，例如由紫外线照射引起的损伤，可能是因为受损的代码片段首先被称为RNA聚合酶的蛋白质机器识别。RNA聚合酶沿着DNA链向下运动，读取DNA“字母”的代码，因为它将指令转录成RNA分子，然后指导蛋白质构建。

Nudler及其同事发现，在这个转录过程中，RNA聚合酶也会发现DNA病变，然后作为组装称为核苷酸切除修复(NER)复合物的DNA修复机器的平台。然后，NER剪掉发现的有缺陷的DNA，并用准确的副本替换它。如果没有RNA聚合酶的作用，活细菌中很少发生NER(如果有的话)。

现在，《细胞》杂志上的这项新研究提供了第一个证据，证明与NER途径一样，RER与转录紧密耦合。该研究的作者发现有证据表明，参与RER的关键酶RNaseHII也与RNA聚合酶合作，因为它扫描活细菌细胞DNA链中错误掺入的核糖核苷酸。

“我们的研究结果继续激发对DNA修复领域某些基本原则的重新思考，”Nudler说，他也是霍华德休斯医学研究所的研究员。“展望未来，我们的团队计划研究RNA聚合酶是否扫描DNA以解决各种问题，并触发全基因组修复，不仅在细菌中，而且在人类细胞中也是如此。

尖端技术

核糖核苷酸(RNA的构建块)和脱氧核糖核苷酸(DNA成分)是相关的化合物。研究作者说，当细胞在细菌细胞中复制和构建DNA链时，它们经常错误地将核糖核苷酸掺入DNA链中，而不是脱氧核糖核苷酸，因为它们仅相差一个氧原子。在细菌细胞中，已知DNA聚合酶III每次复制细胞的遗传物质时都会犯大约2，000个这样的错误。为了保持基因组的完整性，大部分错位的核糖核苷酸被RER途径去除，但一个关键问题是RNaseHII如何在完整细胞DNA代码的“海洋”中如此迅速地发现相对罕见的核糖核苷酸病变。

正如他们在 2022 年的研究中所做的那样，研究人员使用定量质谱和体内蛋白质-蛋白质交联来绘制化学连接蛋白质之间的距离，从而确定了 RNaseHII 和 RNA 聚合酶在活细菌细胞中相互作用的关键表面。通过这种方式，他们确定大多数RNaseHII分子与RNA聚合酶偶联。

此外，他们使用低温电子显微镜(CryoEM)捕获与RNA聚合酶结合的RNaseHII的高分辨率结构，以揭示定义RER复合物的蛋白质 - 蛋白质相互作用。此外，削弱RNA聚合酶/RNaseHII相互作用的结构引导遗传实验损害了RER。

“这项工作支持一种模型，其中RNaseHII通过沿着DNA移动的RNA聚合酶扫描DNA以寻找错位的核糖核苷酸，”第一研究作者，Nudler实验室的博士后学者Zhitai Hao说。“这项工作对于我们对DNA修复过程的基本理解至关重要，并具有深远的临床意义。

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