来自脂肪细胞的激素重新编程肝脏微环境并抑制小鼠肿瘤生长

脂肪细胞分泌的一种激素可以抑制小鼠肝肿瘤的生长，根据密歇根大学生命科学研究所的一项新研究。这些发现为开发针对肝细胞癌(最常见的肝癌形式)的疗法提供了概念证明。

Jiandie Lin博士和他的团队使用小鼠作为模型来研究分子和细胞变化如何受到非酒精性脂肪性肝病的影响，以及这些变化如何导致这种疾病的进展。虽然它开始时是肝脏中相对良性的脂肪积累，但这种疾病可以发展成非酒精性脂肪性肝炎，这会增加患肝癌的风险。

肝脏含有数十种不同的细胞类型，包括各种免疫细胞。使用单细胞RNA测序，一种探测复杂组织中单个细胞基因表达的技术，Lin和他的团队先前构建了肝细胞图谱和健康和NASH小鼠肝脏中细胞间信号传导的蓝图。

对于这项最新的细胞代谢研究，科学家们希望确定NASH状态中的特定分子变化，这些变化破坏了这些细胞类型的平衡和相互作用，作为逆转从NASH到癌症进展的潜在治疗靶点。

“NASH患者的肝癌与病毒性肝炎引起的癌症不同，因为它通常在没有肝硬化的情况下发展，”UM生命科学研究所的教员，该研究的资深作者Lin解释说。“我们怀疑不同的疾病机制可能与NASH相关的肝癌有关。

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Lin和他的同事观察到两种类型的免疫细胞的变化，特别是这些细胞似乎有助于HCC的发展。在患有NASH的小鼠肝脏中，T细胞 - 通常对抗感染或受损细胞的免疫细胞，如癌细胞 - 显示出功能障碍的特征。与此同时，研究小组发现，第二种类型的免疫细胞，称为巨噬细胞，获得了通常与癌症相关的分子特征。

“我们在巨噬细胞和T细胞中看到的这些变化类似于肿瘤微环境，但它们甚至在任何癌症变得明显之前就发生了，”林说，他也是UM医学院细胞和发育生物学教授。“这给了我们一个暗示，也许肝脏微环境中的这些变化可以为肝癌细胞的出现和生长提供肥沃的土壤。看起来肝脏一旦发展出NASH，就已经在为癌细胞的茁壮成长做准备。

逆转肝脏疾病，用脂肪中的激素

研究小组还发现了一种作为疾病进展检查点的激素，它似乎具有治疗潜力：神经调节素4或NRG4。

Lin的团队此前透露，NRG4 - 一种主要由脂肪细胞分泌的激素 - 可以保护小鼠肝脏免受NASH的侵害，并且这种激素的减少或损失会导致更严重的肝病水平。

现在，研究小组发现这种激素可以抑制NASH小鼠的HCC。他们的研究结果表明，缺乏NRG4的小鼠比NRG4水平正常的小鼠发展出更严重的NASH和更多的肝肿瘤。

当科学家提高小鼠的NRG水平时 - 通过遗传提高脂肪组织中NRG4的表达或通过用重组NRG4融合治疗小鼠 - NRG4水平的增加抑制了NASH肝癌的进展。

“许多关于肝癌的研究都集中在癌性肝细胞本身：它们如何增殖以及如何逃避免疫系统，”林说。但是我们的研究结果打破了这种以肝脏为中心的框架，表明脂肪衍生的激素实际上可以重新编程肝脏环境，并对肝癌的发展产生非常大的影响。

在NRG4可以作为HCC的治疗方法之前，还需要更多的研究。Lin和他的团队现在计划研究提高激素有效性的方法，并更好地了解其调节肝脏中巨噬细胞和T细胞的性质。

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