胶原蛋白高速公路的疤痕阻止干细胞愈合杜氏肌营养不良症中的受损组织

剧烈锻炼后疼痛的肌肉通常不会长时间疼痛，这要归功于干细胞沿着肌肉内的“胶原蛋白高速公路”冲向受伤部位并修复受损组织。但是，如果细胞不能到达目的地，受损的组织就无法再生。随着时间的流逝，它会完全分解并停止运作。

在最近发表在npj Regenerative Medicine上的一项研究中，由加州大学洛杉矶分校生物化学家领导的一组研究人员首次表明，携带这些愈合细胞的胶原蛋白框架的疤痕会导致肌肉逐渐停止在杜氏肌营养不良症中工作。在小鼠身上的发现阐明了干细胞疗法对这种疾病无效的一个原因：细胞根本无法到达最需要的地方。

杜氏肌营养不良症是最常见也是最严重的遗传性肌营养不良症之一。这种肌肉萎缩性疾病通常影响男孩，始于童年时期，不可避免地以死亡告终，因为为心脏、肺和其他重要器官提供动力的肌肉衰竭。它是由调节肌肉细胞组织的肌营养不良蛋白基因突变引起的。在健康人群中，肌营养不良蛋白帮助称为肌纤维的肌肉细胞束附着在胶原框架上 - 细胞外基质赋予肌肉形状，将它们固定在一起，并为干细胞修复和再生受损组织提供“高速公路”。

加州大学洛杉矶分校综合生物学和生理学教授Rachelle Crosbie正在寻找治疗杜氏肌营养不良症的方法，她怀疑这种突变引起的功能障碍导致细胞外基质的瘢痕形成和僵硬，这一过程称为纤维化。

Crosbie和Crosbie实验室的博士后研究员Kristen Stearns-Reider设计了一个独特的实验来找出答案。利用加州大学洛杉矶分校加州纳米系统研究所的设施，他们设计了一种工艺，将健康小鼠和杜氏肌营养不良症患者的胶原蛋白细胞外基质上的所有细胞“洗掉”。

在显微镜下，两个无细胞基质，Crosbie称之为“肌卡福尔德”，看起来非常不同：健康的矩阵看起来像精致的蕾丝，而杜兴的矩阵看起来更像是致密的海绵。

接下来，研究人员用干细胞接种每个肌手架，并观察细胞试图生长肌肉组织。肌肉干细胞在肌手架上的生长与在健康和患病的肌肉中完全相同：在健康的花边肌手架中，细胞沿着光滑的线迁移并沉积在均匀分布的孔中。然而，Duchenne 肌手架的颠簸、加厚的表面使旅行变得困难，并设置了路障，导致细胞堆积成团;细胞受到压力，无法有效进展。

“像郊区通勤者一样，常驻干细胞生活在肌肉纤维的郊区，沿着肌肉纤维传播到受损区域并再生肌肉。细胞外基质是他们使用的高速公路。克罗斯比说。“这就像平日开车上班与山体滑坡在高速公路上落下的区别。

这是科学家首次在纤维化肌手掌中对活细胞进行成像，具体揭示了纤维化如何破坏细胞行为，Crosbie说。

健康支架的细而柔软的线也略微产生干细胞附着在其上，这种变形对肌肉组织的成功发育至关重要。干细胞无法使杜兴支架的厚而坚硬的纤维变形。在Duchenne支架上生长的组织显示出大团块的肌纤维，其中散布着更大的胶原蛋白团块，而不是健康样本中均匀分布的肌纤维。

蛋白质肌跨度提供了一条潜在的前进道路

然后，研究小组在Duchenne肌卡弗上测试了细胞行为，该手掌是使用一种称为sarcospan的治疗性蛋白质创建的，已知该蛋白质可以稳定细胞外基质。一旦肌跨度最小化纤维化疤痕的形成，干细胞功能就会得到改善。

“结果非常清楚地表明为什么干细胞疗法已被证明对杜氏肌营养不良症具有挑战性，”Crosbie说。“找到预防或减少细胞外基质上疤痕的方法可以使它们更有效。

这些肌基架为研究干细胞 - 细胞外基质相互作用，干细胞生态位形成，影响干细胞行为的微环境，肌肉成熟和疾病建模提供了几种广泛的可能性，该研究的共同作者Michael Hicks说，加州大学洛杉矶分校博士后研究员和April Pyle，加州大学洛杉矶分校微生物学，免疫学和分子遗传学教授。

Crosbie还指出，由于新方法只需要非常小的样本，这些研究可能会扩展到包括个体患者，使用肌肉活检的组织在给药前研究治疗方法，并确定更有可能有效的治疗方法。

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