通向苯并环丁烯的更好途径 这是备受追捧的药物构建块

斯克里普斯研究化学家用一种相对简单和可控的方法来制造苯并环丁烯(BCB)解决了药物化学领域长期存在的问题，BCB是一类反应性化合物，作为药物分子的构建块受到高度重视，但相对难以获得。

在《科学》杂志上的一篇论文中描述的这种新方法使用设计配体分子和钯原子催化剂在相对便宜和丰富的羧酸中破坏相邻的亚甲基型C-H键对。打破这些键可以通过称为正式[2 + 2]环加成的过程以前所未有的容易方式制造BCB。

研究人员展示了这种新方法，可以相对容易地合成传统药物以及实验和批准的药物分子中发现的几种BCB。这篇论文“具有两个相邻C(sp2)-H键的Regio-controlled [2+3]苯儒，”由Ji-Min Yang，Yu-Kun Lin，Tao Sheng，Liang Hu，Xin-Pei Cai和Jin-Quan Yu共同撰写，都是Scripps Research。

“我们的新方法只需要饱和脂肪链和芳基卤化物作为正式环加成产生四元环的偶联伙伴，”研究资深作者Jin-Quan Yu博士说，他是布里斯托尔美施贵宝化学捐赠和斯克里普斯研究化学系的Frank和Bertha Hupp教授。“相比之下，制造BCB的传统方法需要更多的步骤，并且会产生难以分离的产品混合物。

BCB具有独特的核心结构，由一个相对刚性，应变和反应性的四个碳原子融合到苯环上组成。它们存在于一些天然药物化合物和心力衰竭药物伊伐布雷定中。一般来说，它们对生物活性的倾向使它们成为药物的潜在非常有用的组成部分。它们也是光敏聚合物、聚合物电介质和其他先进材料的关键成分。

然而，BCB的合成一直具有挑战性。已发表的各种方法的局限性包括无法控制单个反应发生的顺序，因此反应产物不仅包括所需的产物，还包括不需要的产物。Yu的新方法首次实现了这种控制——一种称为区域选择性的属性。

去年，Yu实验室开发了一种钯催化，β-和γ-亚甲基C-H功能化游离脂肪族酸的方法，以制造结构多样化的γ内酯和δ内酯 - 也作为潜在的药物构建块受到高度重视。受该方法的启发并将其作为起点，他们采用了类似的方法来克服BCB区域选择性合成的挑战。

对于新方法，他们采用带有钯催化剂的双齿酰胺 - 吡啶酮配体来激活羧酸中两个相邻亚甲基单元的C-H键。

“在二卤代异芳烃的存在下，两个C-H键和两个芳基-卤素键几乎奇迹般地缝合在一起，形成双环BCB支架，”Yu说。“区域选择性是通过区分芳基碘化物和溴化物位点来实现的。

化学家们表明，该方法可以与各种环状和无环状脂肪族酸一起使用，以产生不同的BCB和杂BCB，这对许多药物化学家来说是一个梦想成真。

“直接利用丰富且结构不同的无环酸和环酸作为底物的能力，无需预功能化，大大扩展了化学家对各种BCB支架的访问 - 包括杂环BCB在药物分子中非常有用，”Yu说。

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