DNA修复如何出错并导致疾病

我们经常了解导致疾病的原因。例如，我们知道癌症是由基因组中关键位置的突变引起的，导致细胞生长失去控制。我们知道，亨廷顿病的发作，以及其他导致肌肉萎缩和失去协调和平衡的疾病，都与短而重复的DNA序列的扩展有关。

我们不知道的是这些遗传事件是如何发生的。在《自然通讯》杂志上发表的一项研究中，塔夫茨大学生物学系教授兼系主任Catherine Freudenreich和她的研究小组发现了DNA修复的自然过程失败和突变产生的机制，为理解许多疾病的起源和开发治疗它们的疗法开辟了潜在的途径。

“DNA断裂和修复事件每天在我们每个人身上发生数千次，”Freudenreich说。“大多数时候，维修工作的方式是应该的。但我们现在对事情是如何出错有了更好的理解，我们可以将这些知识应用于新的治疗策略。

Freudenreich实验室的博士后研究员Erica Polleys专注于亨廷顿舞蹈症中发现的基因重复 - 在DNA的一条链上长时间重复60个或更多序列胞嘧啶 - 腺嘌呤 - 鸟嘌呤或CAG和互补链上的胞嘧啶 - 胸腺嘧啶 - 鸟苷或CTG。

“我们已经设计了酵母，使其具有CAG重复序列，因为它们的细胞在许多方面与人类细胞相似，并且它们易于使用，”Polleys说，“我们可以使用简单的模型生物来揭示细胞如何处理修复重复序列附近的断裂和错误，并利用这些知识来了解亨廷顿病或癌症等人类疾病是如何发展的。

人们普遍认为，DNA重复序列可以形成远离DNA线性链的结构，就像绳索或软管如果缠绕得太紧会形成分支扭曲一样。这些分支形成了自然复制和修复的障碍，并在基因组中引入错误。

Freudenreich和Polley对亨廷顿病样重复序列附近DNA修复机制的研究表明，重复序列的数量会根据被修复的双链DNA链而扩大或收缩。

当链的CAG侧在修复过程中被移除时，重复收缩，并且DNA有大缺失的风险，通常对细胞来说是致命的。当其互补的CTG链被移除和修复时，重复序列扩大了，但一次只能增加一两个拷贝。研究人员假设，这就是亨廷顿舞蹈症患者神经元中重复积累的方式。

一个关键的观察结果是，当重复序列作为单链DNA暴露时，扩增重复序列附近的DNA断裂发生的频率要高得多，这在许多修复过程中都会发生。这个“脆弱位点”可能导致附近重要基因的缺失，从而细胞，或导致癌症等疾病。

DNA脆弱性可能发生在其他序列附近，使DNA形成分支扭曲。基因组分析可以揭示更多导致癌症的突变热点，或者导致许多衰老状况的修复错误的积累。

观察重复长度的变化提供了关于正在发生的事情的更多细节，但不能提供它是如何发生的。塔夫茨团队进一步分离了修复机制，删除了一些蛋白质，以了解它们如何影响酵母基因组的脆弱性。

去除一种蛋白质导致更快地募集其他解开DNA的蛋白质，从而导致更成功的修复。第二种蛋白质被发现可能有助于在DNA被修复时稳定DNA，例如在软管上安装套管以防止其扭曲。

研究人员指出，这些酵母蛋白与人类相当，它们的抑制或增强可能导致癌症或DNA重复疾病(如亨廷顿舞蹈症，强直性营养不良症和弗里德里希共济失调)患者更安全的DNA修复和复制。

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