研究胚胎发育过程中的细胞运动如何为癌症转移提供新的见解

癌症扩散到全身的能力 - 一个称为转移的过程 - 是绝大多数癌症死亡的原因。转移的一个关键特征是癌细胞移动，脱离原发性肿瘤并传播到身体的远处部位。

然而，大多数时候，我们体内的细胞会留在原地。因此，为了更好地了解细胞如何与组织分离，纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的科学家们将注意力集中在细胞经常移动的罕见环境中之一：胚胎发育。

这项来自Anna-Katerina “Kat” Hadjantonakis博士实验室的新研究使用高分辨率延时显微镜来更好地了解发育中的细胞如何在称为上皮到间充质转化(EMT)的过程中从其起源组织中挣脱出来。除了作为发育的基本组成部分外，EMT还是癌症转移的标志，在发育背景下研究这一过程也有助于阐明其在癌症中的作用。

该研究首次详细展示了细胞如何启动这种分离运动 - 捕获它们如何通过收缩表面和改变形状将自己挤出组织，同时识别参与该过程的关键蛋白质。调查结果于10月<>日发表在eLife上。

“我们知道癌细胞经常劫持发育计划以扩散到全身，”斯隆凯特琳研究所发育生物学项目Hadjantonakis博士说，该研究所是MSK基础生物学研究中心。“这就是为什么在像MSK这样的癌症中心内开展发育生物学研究计划是有意义的。准确了解这些程序如何在正常健康细胞中工作也可以告诉我们很多关于疾病中发生的事情。

克服研究胚胎发育过程中细胞运动的挑战

五年多来，高级研究科学家Alexandre Francou博士一直在研究表征细胞行为的难题，因为它们脱离邻居以在整个胚胎中移动。

“这是一个相当大的挑战。有许多技术障碍需要克服，“eLife研究的第一作者Francou博士说。在加入哈詹托纳基斯实验室之前，他是研究合著者凯瑟琳·V·安德森博士实验室的研究员，他是发育生物学项目的前，于 2020 年去世。

Francou博士将EMT置于显微镜下，无论是字面上还是比喻上。在这个过程中，上皮细胞，如排列在我们身体内外表面的上皮细胞(想想皮肤细胞，还有我们的肠道和肺的内壁)转化为间充质细胞(移动细胞，对于在发育过程中构建复杂结构很重要，后来用于伤口愈合和组织再生)。

为了变成一个更具移动性的自己，上皮细胞必须失去一些非常重要的特性。这包括与邻居紧密粘在一起的能力——这对于创建连续的表面(如皮肤)非常有帮助。此外，上皮细胞具有确定的方向(称为极性)，因此与世界相互作用的细胞部分位于一侧(例如，皮肤的朝外侧或肠道的营养吸收侧)，而将细胞锚定到下层组织的部分则位于相反的朝内侧。

研究人员正在研究的EMT发生在胚胎发育的早期，这个过程称为原肠胚形成 - 这是当起源于上皮层的细胞脱离并在胚胎周围移动，后来形成所有不同的器官和组织。

研究人员在小鼠胚胎中创建了这种EMT过程的延时电影。这种实验性哺乳动物模型比过去使用的果蝇和鸡胚胎等简单模型更接近人类发育。但小鼠模型也有其自身的挑战，Francou博士指出。

“在其他模型中，经历EMT的细胞位于胚胎表面，因此可以直接进行成像，”他说。“在小鼠模型中，这些细胞是内部的，被几层细胞遮挡，并且难以通过显微镜进入。此外，该过程也作为孤立的事件发生，因为我们认为它发生在癌症转移中，而不是像果蝇模型那样在整个组织中一起发生。

所以，弗兰库博士必须坚持不懈。他使用基因工程小鼠模型，其中荧光探针附着在细胞膜上感兴趣的蛋白质上。这允许使用高分辨率显微镜可视化细胞表面及其形状。他将这种方法与复杂的软件相结合，能够分析和量化细胞的变化。

“这些细胞中发生了很多事情，”Francou博士说。“它们在一侧收缩，在另一侧拉长，改变形状，并在离开组织时与邻居分离。

总体而言，这项研究为哺乳动物EMT过程的分子机制提供了新的思路。它发现，为了脱离其起源组织，细胞会收缩一系列棘轮状脉冲。

“你可能会把它想象成收紧皮带扣，”Hadjantonakis博士说。“这些收缩以类似的逐步方式发生。

该研究表明，两组对保存细胞结构很重要的蛋白质在其表面分布不均，并在它们的收缩中发挥关键作用，这使得它们能够从组织中逃逸。

与无脊椎动物果蝇胚胎模型相比，研究人员还能够确定该过程在哺乳动物胚胎中发生的关键相似之处和差异。

研究发育性EMT如何教会我们癌症转移

研究人员指出，研究发育性EMT可能会为预防癌症转移提供新的线索。

“伟大的想法是，了解通常在发育过程中发生的基本过程，随着细胞的移动，以及器官和组织的构建，不仅有助于我们理解生命的蓝图，而且还使我们能够深入了解疾病，并指出新的方法来攻击癌症的致命进展到转移，”Hadjantonakis博士说。

“例如，”她补充说，“如果我们了解到特定的蛋白质对于帮助细胞在身体周围移动并形成转移之前脱离其邻居是必要的，那么找到一种局部阻断或破坏这些蛋白质的方法可以提供一种潜在的策略来防止癌细胞扩散。

她的同事将这项研究献给安德森博士，她写道：“凯瑟琳惊叹于哺乳动物原肠胚形成的奇观，并认识到遗传学和成像将带来的见解。

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