古代信使cAMP和cGMP如何传递他们的信息

根据威尔康奈尔医学研究人员领导的一项新研究，在大多数生命形式中具有基本但经常对比的信号作用的两种高度相似的分子通过与信号伴侣结合的细微差异发挥其独特的作用。

在27月<>日发表在《自然结构与分子生物学》上的这项研究中，研究人员使用非常灵敏的测量技术在单分子水平上揭示了信号分子cAMP和cGMP如何与起搏器通道家族的离子通道结合，起搏器通道家族是它们调节活性的主要蛋白质类型之一。

离子通道是细胞膜的共同特征，通过允许钙、钠、钾和其他称为离子的带电元素流入和流出细胞来控制细胞的基本功能。许多离子通道可以同时结合cAMP和cGMP，同时仅由其中一个有效地切换开路。确切地说，这两种分子如何对离子通道活性产生不同的影响一直是一个谜。

该研究详细介绍了cAMP / cGMP如何与离子通道结合，并推进了对细胞生物学基本方面的理解。这些发现最终可能会激发涉及离子通道功能障碍的疾病的新疗法。

“我们发现这两种分子与离子通道的相互作用和结合强度存在明显差异，我们认为这解释了为什么一个可以打开通道而另一个不能，”研究资深作者，威尔康奈尔医学院麻醉学生理学和生物物理学教授Simon Scheuring博士说。

环磷酸腺苷(cAMP)和环鸟苷单磷酸(cGMP)被称为环核苷酸：“环状”，因为它们的化学结构包含环状或环状基序，“核苷酸”是因为它们与DNA的核苷酸构建块A和G属于同一分子家族。它们似乎已经进化为能够调节各种不同蛋白质靶标活性的多用途开关。

通常只有其中一个，cAMP或cGMP，是激活剂，而另一个很少或根本不直接对靶标起作用，但可以通过结合到同一位点迫使其进入非活性状态，因此两个分子之间的竞争打开和关闭通道。

受cAMP/cGMP调控的蛋白质包括一大类离子通道，称为环核苷酸门控(CNG)离子通道。CNG通道在整个神经系统中起着重要作用，包括在介导嗅觉和视觉的感觉神经元中，以及在控制心跳节律的起搏器细胞中。

Scheuring博士帮助开创了一种称为原子力显微镜(AFM)的敏感测量技术的使用，而离子通道专家，威尔康奈尔医学院麻醉学生理学和生物物理学教授Crina Nimigean博士已经在理解cAMP / cGMP如何调节CNG通道方面取得了相当大的进展。例如，在2018年的一篇论文中，他们使用高速AFM来展示细菌CNG通道SthK在被通道开放器cAMP或有效通道关闭器cGMP结合时如何改变构象。

在这项新研究中，他们再次合作，德国马克斯普朗克多学科科学研究所的分子动力学建模专家Helmut Grubmüller博士也加入了他们的行列。他们这次的主要技术是一种与AFM相关的力传感方法，称为AFM单分子力谱，该方法足够灵敏，可以测量一个cAMP或cGMP分子与其在离子通道上的结合位点的结合力。有了这个，在计算建模的帮助下，他们量化了cAMP和cGMP如何通过与结合位点内不同原子簇的相互作用，在结合强度和深度上与SthK上的同一结合位点不同。

“循环AMP可以进入更强的结合状态;也就是说，与cGMP相比，它在离子通道上的结合位点停留的时间更长，这表明这种深度结合状态是通道激活的关键，“研究第一作者，Scheuring实验室博士后研究员Yangang Pan博士说。

SthK通道只是哺乳动物CNG通道的一个模型，研究人员计划未来对哺乳动物CNG通道进行研究。但他们相信，他们的SthK发现已经阐明了cAMP和cGMP如何在整个生物学中的许多角色中作为调节器工作的基本机制。

“cAMP / cGMP的结合位点不仅存在于离子通道上，还存在于信号蛋白酶，转录因子和其他蛋白质上，”Nimigean博士说。“我们怀疑，在每种情况下，大自然都根据这些蛋白质的功能调整了这些蛋白质识别cAMP / cGMP的方式。

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