线粒体功能障碍如何导致过早衰老和疾病

布法罗大学的研究人员及其合作者已经开发出强大的新方法来研究和潜在逆转导致线粒体疾病和过早衰老的细胞机制。

线粒体提供了细胞正常运作所需的大部分能量，因此线粒体的遗传缺陷会导致严重的疾病，如果不及早发现和治疗，这些疾病可能是毁灭性的。

但这些线粒体缺陷究竟如何导致疾病和衰老尚不清楚。发表在《衰老细胞》上的一篇论文首次揭示了线粒体缺陷与衰老过程中关键信号之间的联系。在另一篇Nature Communications论文中，研究人员描述了他们基于光遗传学开发的一项新技术如何帮助恢复异常线粒体相互作用的正常功能。

线粒体和端粒

衰老细胞论文首次将线粒体功能障碍与端粒缩短联系起来，端粒是过早衰老的关键生物标志物。

“端粒是专门的DNA序列，充当稳定染色体末端的帽，”UB雅各布斯医学与生物医学科学学院儿科遗传学系教授兼主任，医学博士，博士黄陶生解释说。

“端粒的缩短通常被认为是衰老的重要生物标志物，但长期以来，没有人知道其机制。现在我们可以将线粒体功能障碍直接与端粒的缩短联系起来，“该论文的资深作者黄说。

这些实验是用一种称为波尔格“突变器”的小鼠模型完成的，其中小鼠携带一种特定的遗传缺陷，可以加速线粒体DNA突变的速度。

“我们还能够在人类中展示线粒体DNA中的单个核苷酸变化如何与线粒体功能差特别相关，并导致儿科线粒体疾病可以加速衰老，”黄说。“我们发现，由于线粒体功能差而导致的活性氧随着时间的推移导致DNA损伤增加。

这篇论文首次表明，该模型中的线粒体DNA突变会产生更快速的衰老，如DNA时钟所示，DNA时钟根据DNA中的特定化学标记估计个体的生物年龄。

Huang指出，这项研究是所有作者成功合作的结果，包括开发DNA时钟的加州大学洛杉矶分校人类遗传学和生物统计学教授Steve Horvath博士，以及匹兹堡大学副教授Patricia Opresko博士和曼尼托巴大学的Sabine Mai博士，他们都是端粒和端粒损伤方面的专家。

Jesse Slone博士是辛辛那提儿童医院医学中心黄实验室的前博士后，现在是UB儿科的研究助理教授，是共同第一作者。其他合著者来自南昌大学和辛辛那提儿童医院医学中心。

该研究由美国国立卫生研究院的国家环境与职业健康研究所和国家老龄化研究所资助。

协调细胞相互作用

25月<>日发表的《自然通讯》论文揭示了光遗传学如何利用光来操纵细胞活动，不仅可以用作研究的工具，还可以实时协调细胞器相互作用。

该论文侧重于线粒体动力学，即这些细胞器不断经历以维持细胞健康平衡的过程。它们进行裂变，其中一个线粒体分裂成两个，以及聚变，两个线粒体融合在一起成为一个线粒体。两种类型的过程之间的细胞不平衡会导致线粒体疾病。

“在Nature Communications的论文中，我们描述了我们开发的一项技术，该技术首次使我们能够直接操纵细胞中线粒体与其他细胞器之间的相互作用，”黄说。

“通过利用光遗传学迫使线粒体和另一种细胞成分溶酶体之间的物理相互作用，我们能够将线粒体恢复到更正常的大小，同时改善它们的能量产生功能，”黄解释说。“我们相信这一新发现可以作为未来诊断和治疗这组疾病的基础。

这项工作是通过使用辛辛那提大学可用的称为结构照明显微镜(SIM)的强大成像技术实现的，Huang在担任UB现任职位之前开始了这项研究。SIM允许在活细胞中进行极高分辨率的实时成像。

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