神经性疼痛的潜在机制和潜在治疗靶点

神经性疼痛 - 对刺激的异常超敏反应 - 与生活质量受损有关，并且通常管理不善。据估计，3%至17%的成年人患有神经性疼痛，其中包括四分之一的糖尿病患者和三分之一的艾滋病毒感染者。

在《神经元》杂志上发表的一篇论文中，研究人员报告说，脊髓背角兴奋性神经元中涉及Tiam1酶的机制既启动又维持神经性疼痛。此外，他们表明，将反义寡核苷酸注射到脑脊液中靶向脊柱Tiam1可有效缓解神经性疼痛超敏反应。

“因此，我们的研究揭示了一种启动，转变和维持神经性疼痛的病理生理机制，我们已经确定了一个有希望的治疗靶点，用于治疗具有长期后果的神经性疼痛，”阿拉巴马大学伯明翰分校麻醉学和围手术期医学系副教授Lingyong Li博士说。“了解神经性疼痛的病理生理机制对于开发有效治疗慢性疼痛的新治疗策略至关重要。

Li和德克萨斯州休斯顿贝勒医学院教授Kimberley Tolias博士是这项研究的共同领导者。

众所周知，神经性疼痛的一个特征是脊背角神经元的适应不良变化 - 树突棘的大小和密度增加，树突棘是兴奋性突触的主要突触后部位。然而，驱动这种突触可塑性的机制尚不清楚。树突是附着在神经元身体上的树状附属物，接收来自其他神经元的通信。脊背角是脊髓的三根灰色柱子之一。

在相关工作中，Li和Tolias去年发现小鼠模型中的慢性疼痛导致大脑前扣带皮层锥体神经元中的Tiam1被激活，导致神经树突上的棘数量增加。这种较高的脊柱密度增加了神经元之间的连接数量以及这些连接的强度，这种变化被称为突触可塑性。这些增加导致超敏反应，并与小鼠模型中的慢性疼痛相关抑郁症有关。

Li和Tolias目前的神经性疼痛研究使用了由神经损伤，化疗或糖尿病引起的神经性疼痛的小鼠模型。研究人员表明，Tiam1在遭受神经性疼痛的小鼠的脊髓背角中被激活，并且在小鼠中Tiam1的全局敲除阻止了神经性疼痛的发展。全局敲除不会在小鼠中引起其他明显的异常。

UAB和Baylor研究人员发现，Tiam1在脊髓背角神经元中的表达 - 但不在背根神经节神经元或兴奋性前脑神经元中 - 对于神经性疼痛的发展至关重要。此外，他们发现神经性疼痛的发展取决于Tiam1在兴奋性神经元中的表达，而不是抑制性神经元。

在展示了Tiam1在神经性疼痛中的作用之后，Li，Tolias及其同事展示了Tiam1的作用。已知Tiam1调节其他蛋白质的活性，这些蛋白质有助于构建或重建细胞的细胞骨架，细胞骨架肌动蛋白丝的构建是树突棘形成的一部分。研究人员发现，Tiam1在神经性疼痛的发展过程中是必要的，以增加脊髓背角宽动态范围神经元上的树突棘密度，并增加脊背角神经元的突触NMDA受体活性。

Tiam1 的功能是激活促进肌动蛋白聚合的小 GTP 酶 Rac1。研究人员表明，Tiam1介导的神经性疼痛的发展依赖于Tiam1-Rac1信号传导。然后，他们使用小分子抑制剂在三个不同的时间点阻断Rac1激活 - 在周围神经损伤后，神经损伤后四天，当神经性疼痛超敏反应逐渐发展时，或神经损伤后三周，当慢性神经性疼痛完全建立时。他们发现神经性疼痛在每个时间点都被预防或逆转。因此，Tiam1-Rac1信号传导对于神经性疼痛的启动，过渡和维持至关重要。

由于Tiam1似乎是治疗神经性疼痛的有希望的治疗靶点，Li和Tolias还测试了他们是否可以通过将反义寡核苷酸或ASOs(短的合成单链寡脱氧核苷酸)注射到脊柱的脑脊液中来减轻神经性疼痛。

在大鼠模型中，他们发现注射针对Tiam1的ASO可使脊髓背角中的Tiam1蛋白水平降低50%，并在注射后一周显着降低神经性疼痛超敏反应，这种减少又持续了两周。

因此，Tiam1是神经性疼痛发病机制的重要参与者，其协调肌动蛋白细胞骨架动力学，树突棘形态发生和脊髓背角兴奋性神经元的突触受体功能，以响应神经损伤，Li和Tolias说。

　　免责声明：本文由用户上传，与本网站立场无关。财经信息仅供读者参考，并不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担。 如有侵权请联系删除！