人工智能助力发现超紧密结合抗体

加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家开发了一种基于人工智能(AI)的策略，用于发现高亲和力抗体药物。

在这项发表在Nature Communications上的研究中，研究人员使用这种方法鉴定了一种新抗体，该抗体与主要癌症靶标的结合比现有抗体药物紧密17倍。作者说，该管道可以加速发现针对癌症和其他疾病(如和类风湿性关节炎)的新药。

抗体必须与其靶标紧密结合才能成为成功的药物。为了找到这样的抗体，研究人员通常从已知的抗体氨基酸序列开始，并使用细菌或酵母细胞产生一系列具有该序列变异的新抗体。

然后评估这些突变体结合靶抗原的能力。然后，效果最好的抗体子集进行另一轮突变和评估，并且重复这个循环，直到一组紧密结合的决赛入围者出现。

尽管这个过程漫长而昂贵，但许多产生的抗体仍然无法在临床试验中有效。在这项新研究中，加州大学圣地亚哥分校的科学家设计了一种最先进的机器学习算法来加速和简化这些工作。

该方法的开始类似，研究人员生成了一个包含大约五十万个可能的抗体序列的初始文库，并筛选它们与特定蛋白质靶标的亲和力。但是，他们不是重复这个过程，而是将数据集输入贝叶斯神经网络，该网络可以分析信息并使用它来预测其他序列的结合亲和力。

“使用我们的机器学习工具，这些后续的序列突变和选择可以在计算机上快速有效地进行，而不是在实验室中，”资深作者Wei Wang博士说，他是加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授。

他们的人工智能模型的一个特别优势是它能够报告每个预测的确定性。“与许多人工智能方法不同，我们的模型实际上可以告诉我们它对每个预测的信心，这有助于我们对抗体进行排名，并决定在药物开发中优先考虑哪些抗体，”王说。

为了验证管道，项目科学家和该研究的共同第一作者Jonathan Parkinson博士和Ryan Hard博士着手设计一种针对程序性死亡配体1(PD-L1)的抗体，PD-L<>是一种在癌症中高度表达的蛋白质，也是几种市售抗癌药物的靶标。

使用这种方法，他们鉴定出一种与PD-L1结合的新型抗体，其结合效果比atezolizumab(商品名Tecentriq)好17倍，atezolizumab是美国食品和药物管理局批准用于临床的野生型抗体。

研究人员现在正在使用这种方法来鉴定针对其他抗原(如SARS-CoV-2)的有希望的抗体。他们还在开发额外的人工智能模型，用于分析氨基酸序列中对临床试验成功至关重要的其他抗体特性，如稳定性、溶解度和选择性。

“通过结合这些人工智能工具，科学家们可能能够在计算机上而不是在工作台上执行越来越多的抗体发现工作，这可能会导致更快，更不容易失败的发现过程，”王说。“这个管道有很多应用，这些发现实际上只是一个开始。

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