穿越血脑屏障的新机制

血脑屏障(BBB)是一层严格的，几乎无法穿透的细胞层，保护大脑，保护重要器官免受血液中的危害，如毒素或细菌，只允许一组非常有限的小分子，如营养物质，通过。然而，这一层保护使研究人员难以研究大脑并设计可以治疗脑部疾病的药物。

现在，加州理工学院的一项新研究已经确定了一种以前未知的机制，通过该机制，某些病毒载体 - 设计用于携带各种所需货物的蛋白质外壳 - 可以通过BBB。这种机制见解可能为设计用于研究和治疗应用的病毒载体提供一种新的方法。

了解这种机制和其他新机制也可以深入了解大脑的防御如何被紧急病原体利用，使研究人员能够准备阻断它们的方法。

这项研究是在Viviana Gradinaru(加州理工学院BS '05)的实验室进行的，他是Lois和Victor Troendle神经科学和生物工程教授，也是加州理工学院分子和细胞神经科学中心主任，是加州理工学院天桥和Chrissy Chen神经科学研究所的一部分，并出现在《科学进展》杂志上。

该研究的第一作者是加州理工学院贝克曼研究所CLOVER中心的科学主任Timothy Shay(PhD ' 23);生物工程专业毕业生丁晓哲(博士'23);和三叶草研究助理艾琳·沙利文。

虽然BBB是大脑强大的防御，但某些病毒已经自然进化出绕过它的能力。几十年来，研究人员一直在研究如何将这些病毒用作一种穿越BBB的特洛伊木马;为此，研究人员刮掉病毒携带的原始病毒货物，然后使用它们的空壳运送有益的治疗方法或研究工具。

具有穿越BBB能力的病毒载体可以通过简单的注射到血液中将所需的基因输送到大脑，因此不需要侵入性地注射到大脑中。不幸的是，大多数来自自然进化病毒的载体在穿越BBB时效率非常低，因此必须以高剂量给药，从而增加了副作用的风险。

受大自然的启发，Gradinaru实验室在过去十年中利用定向进化过程(诺贝尔奖获得者弗朗西斯·阿诺德(Frances Arnold)在加州理工学院开创的一种技术)来指导载体的进化并增强其穿越BBB的能力。

多年来，该小组已经产生了数十种具有不同能力的载体，可以穿越BBB并靶向各种物种中的各种组织和细胞类型。在这个过程中，他们注意到不同的载体在模式生物中可能表现不同，这表明这些载体可能各自确定了从血液到大脑的不同而有效的路径。

然而，尽管研究人员知道这些载体可以交叉，但目前还不清楚它们是如何交叉的。BBB坚固城墙的入口在哪里?

在这项新研究中，由Shay，Sullivan和Ding领导的团队旨在使用多学科方法确定这些机制，该方法分别结合了研究人员在蛋白质化学，分子生物学和数据科学技术方面的专业知识。首先，Shay和Sullivan开发了一种细胞培养筛选，以快速测试在BBB表面发现的数十种不同蛋白质的能力，以增强培养皿中载体的感染性。

然后，丁使用先进的计算模型(基于一个名为AlphaFold的复杂人工智能程序)来模拟载体如何与不同的蛋白质相互作用，揭示屏幕上发现的相互作用的几何形状。

接下来，一种“三月疯狂”的竞争过程 - 这是即将发表的论文的主题 - 确定了哪些载体与哪些蛋白质相互作用最好，并概括了筛选的实验结果。

研究小组发现了一种特殊的酶，称为碳酸酐酶IV(CA-IV)，它使几种不同的病毒载体能够穿过BBB。有趣的是，CA-IV是一种古老的酶，存在于包括人类在内的许多不同物种的BBB上;以前不知道它能促进任何类型的BBB交叉过程。

在未来，这种结合的实验和计算方法可能会加速BBB交叉的其他解决方案的发现，并且该团队对这些分子网关应用于脑治疗的可能性感到兴奋。

“血脑屏障交叉是一个关键的生物学难题，”Gradinaru说。

“说一种调节血液pH值并让我们品尝苏打水中的气泡的酶是帮助病毒通过BBB的不直观目标，这是轻描淡写的。现在，我们可以利用CA-IV和其他令人兴奋的靶点，这些靶点继续出现在我们的方法中，这些靶点植根于识别BBB交叉病毒载体的机制，以帮助我们设计下一代大脑病毒和非病毒递送载体。也许，它还将帮助我们建立对可能劫持相同进入大脑的相同途径的新兴病原体的复原力。

了解病毒载体进入大脑的一系列机制对于在不同人群中实现个性化治疗至关重要。大脑及其BBB在不同物种之间甚至人类之间差异很大。事实上，一个人的BBB在他们自己的一生中可能会有所不同。

通过揭示新的BBB交叉机制，可以为具有不同生物学特征的个体量身定制更广泛的神经药物递送选择。

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