研究人员发现突变蛋白如何导致黑色素瘤

哈佛大学干细胞和再生生物学(HSCRB)的Zon实验室的研究人员发现了一种影响黑色素瘤发展的新机制，这一发现可能对各种癌症的患者产生广泛的影响。

正如本周在《科学》杂志上描述的那样，这一发现涉及一种名为CDK13的蛋白质。“在这篇论文之前，没有人知道CDK13在癌症中的作用，”前博士后研究员，该论文的第一作者Megan Insco说。

Insco和她的团队发现CDK13蛋白在黑色素瘤中充当肿瘤抑制因子，其突变或丢失可导致肿瘤的发展。通过研究黑色素瘤患者数据和Zon zebrafish模型，研究小组已经了解了导致蛋白质丢失或突变的原因，以及它如何导致癌症，包括潜在的基因表达。

细胞经常犯基因表达错误。Insco发现细胞产生缩短的RNA，然后继续产生导致癌症的异常蛋白质。幸运的是，细胞也有一个活跃的清理机制来处理这些转录错误。“但如果细胞不能取出垃圾，这些RNA就会积累并可能致癌，”她说。在本文中，研究小组发现突变的CDK13是这些异常RNA没有被清除的原因。

通常，CDK13在执行RNA监视的细胞中漫游。如果它遇到异常的RNA，它会招募一组一起工作的蛋白质(称为复合物)，降解细胞核中的短RNA——本质上，消除错误并清除细胞中的这种癌前物质。

但如果发生突变，CDK13就无法履行其RNA监视职责，基本上停止清除垃圾。“我们知道这些垃圾RNA是癌症的致病因素，因为当我们将它们放回斑马鱼中时，它会再次反映整个过程，”Insco说。

CDK13突变存在于许多人类癌症中，并且在斑马鱼，小鼠和人类细胞中功能相同。研究小组在患者黑色素瘤组织中观察到突变的CDK13，并在斑马鱼研究中加速黑色素瘤的生长。

研究人员还发现了涉及PAXT复合物的CDK13突变的另一个含义，这是核RNA降解的第一步。

“它作为一种标记机制，”Insco解释说。但如果CDK13发生突变，PAXT复合体就不会被激活，“这就像一个开关，可以打开或不打开真空吸尘器，”她补充道。

这篇新论文揭示了受损的RNA被积极调节，预示着对许多患者癌症发展机制的影响。仅在黑色素瘤中，超过20%的患者具有涉及CDK13的核RNA监视机制断裂。

“CDK13在人类癌症中发生突变的发现表明这种机制更广泛地参与癌症，”哈佛干细胞研究所教授兼执行委员会Leonard Zon说。

与CDK13一起，PAXT复合体的至少另外两个成员在几种癌症类型中反复突变，而不仅仅是黑色素瘤。“我们相信这不仅仅是CDK13的事情，但还有许多其他复杂的成员将参与打破真空吸尘器，”Insco说。

基于这项工作，Insco最近在Dana-Farber癌症研究所开设了自己的实验室，以更好地了解核RNA监测，并为对现有疗法无反应的黑色素瘤患者提供新的治疗方法。Zon实验室将继续研究与肿瘤起始相关的RNA生物学。

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