研究表明人类大脑进化的催化剂
一百万多年前,人类基因组的大块被重新排列 - 卵子或精子形成过程中的一个偶然事件,导致DNA片段的缺失,复制或逆转。研究人员现在发现,这些结构变异可能会引发人类DNA的其他快速变化,这些变化可能是人类独特特征的基础,尤其是大脑。
这项新发现今天由格莱斯顿研究所的研究人员发表在《科学》杂志上,该研究分析了人类和黑猩猩之间称为人类加速区(HAR)的DNA片段有何不同。HAR在所有人类中几乎相同,但在人类和所有其他哺乳动物之间有所不同。长期以来,研究人员一直想知道为什么这些序列 - 其中许多控制大脑发育 - 在早期人类进化中变化如此之快。
“我们发现,许多HAR位于DNA区域,其中结构变异导致人类的基因组折叠方式与其他灵长类动物不同,”Gladstone数据科学与生物技术研究所所长Katie Pollard博士说。“这让我们了解了HARs最初是如何产生的。
像折纸一样折叠
近二十年前,在比较人类和黑猩猩基因组时,波拉德发现了DNA区域 - 现在称为HAR,这些区域在哺乳动物中稳定了数千年,但在早期人类中突然发生了变化。此后,她的实验室表明,大多数HARs都是增强子,是调节与大脑发育相关的基因活动的短段DNA。但研究人员仍然对HARs是如何产生的以及它们在使人类与其他灵长类动物区分开来方面所起的作用有很多疑问。
波拉德和她的同事想知道HAR周围DNA的其他变化是否有助于解释它们的起源。研究人员与研究哺乳动物基因组的国际合作项目Zoonomia Project合作,分析了241个哺乳动物基因组中的HAR及其周围环境。他们得出的结论是,与其他哺乳动物相比,HAR往往位于人类基因组中具有较大结构差异的区域。
因此,科学家们接下来探讨了HAR周围的结构变化是否可能改变了DNA折叠的方式。
“基因组在折纸等三维空间中折叠的方式对增强子特别重要,”波拉德解释说,他也是加州大学旧金山分校的教授和Chan Zuckerberg Biohub的研究员。“这是因为增强子可以影响任何最终靠近的基因的活性,这可能取决于DNA的折叠方式。
为了研究HAR和DNA折叠之间的关系,Pollard的团队使用他们之前开发的机器学习模型来预测DNA折叠模式,并将其应用于人类和黑猩猩的DNA序列。然后,他们确定了人类折叠不同的基因组区域。计算机预测,近30%的HAR位于基因组区域中,与黑猩猩相比,人类的折叠方式不同。
“我们意识到,这些人类特有的结构变化可能为HARs在人类祖先中快速进化创造了合适的环境,在数百万年的哺乳动物进化中保持几乎相同,”Kathleen Keough博士说,该研究的第一作者,格拉德斯通波拉德实验室的前博士后学者。
拼凑过去
如果HAR附近的DNA在人类中折叠不同,并且使不同的基因接近HARs,这可能会对我们的祖先产生严重后果。
“想象一下,你是一个控制血液激素水平的增强剂,然后DNA以一种新的方式折叠,突然间,你坐在神经递质基因旁边,需要调节大脑中的化学水平而不是血液中,”波拉德说。“您的指示现已过时,需要更改。”
机器学习模型的预测表明,HAR附近发生了巨大的结构变化,但没有证明哪些基因落入了它们的控制之下。为了解决这个问题,波拉德和她的同事进行了实验室实验,让他们在从干细胞中提取的人类和黑猩猩脑细胞中,确定哪些DNA片段最接近数百种不同的HAR。
他们发现,在许多情况下,人类HAR接近已知在大脑发育中发挥作用的基因;在某些情况下,附近的基因也与神经发育或精神疾病有关。
波拉德的团队最近报告说,在早期人类进化过程中迅速出现在HAR中的变异经常相互对抗,首先打开增强子的活性,然后降低它,反之亦然。她说,新结果与该研究中提出的模型非常吻合。
“像基因组折叠的巨大变化这样发生了一些大事,我们的细胞必须迅速修复它以避免进化上的劣势,”波拉德说。“但修复可能有点过头了,需要随着时间的推移而完善。
虽然这篇新论文有助于回答HARs在开始时是如何出现的,但Pollard的团队仍然有问题,他们计划跟进为什么大规模的结构变化经受住了时间的考验,以及HAR如何影响人类大脑发育。
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