科学家创造了癌症驱动蛋白的有效降解剂

伦敦癌症研究所的科学家创造了一种化合物，可以破坏一种参与驱动癌症的蛋白质，包括B细胞淋巴瘤。

随着进一步的研究，“分子胶”型降解剂最终可以发展成癌症药物，也将成为研究癌症生物学的有力工具。

这是一种称为蛋白质降解的创新药物发现方法的一个例子，旨在通过利用细胞的自然处置系统来去除可能导致疾病的蛋白质来靶向癌症。

在一项新的研究中，研究小组描述了降解剂如何选择性地粘附在BCL6蛋白上 - B细胞淋巴瘤细胞存活所需的蛋白质 - 并将其标记为被破坏。

BCL6与DNA结合并调节参与细胞分裂和细胞死亡的基因。这种蛋白质在许多癌症中发生突变，找到一种抑制或降低其水平的方法可能是抑制其生长的潜在方法。

创新发现

研究人员试图发现破坏BCL6蛋白功能并抑制淋巴瘤细胞生长的化合物。他们早期的工作导致了几种化合物的鉴定，这些化合物有可能作为BCL6抑制剂进一步发展。

研究小组观察到，他们创造的一些抑制剂也具有降解BCL6蛋白的额外能力。这些先前报道的小分子降解剂能够完全消耗细胞中的BCL6，但它们在水中的溶解度低，这使得在动物模型中难以给予足够量的化合物以降低BCL6水平。

在他们发表在《药物化学杂志》上的新论文中，该团队以他们之前的发现为基础，报告了第一个具有适合在动物模型中测试的BCL6分子胶型降解剂。

通过了解产生降解剂效应所需的分子特征，该团队能够创建一种有效的化合物，该化合物可以更紧密地与BCL6结合，并改善水溶性，从而能够持续降解小鼠肿瘤中的蛋白质。

在小鼠研究中，新化合物对BCL6水平有适度的影响 - 肿瘤在药物存在下生长明显慢于未接受药物的对照肿瘤。

尽管小鼠的初步结果不大，但它们表明BCL6靶向分子胶型降解剂与其他疗法联合使用可以帮助控制淋巴瘤中的肿瘤生长。

该药物导致BCL6持续耗竭的能力也使其成为研究BCL6生物学的非常强大的工具。

分子胶型降解剂如何工作?

蛋白质周转是发生在细胞中的基本过程。它由泛素蛋白酶体系统控制，其中专门的酶，包括称为E3泛素连接酶的蛋白质家族，识别有缺陷的蛋白质，并用称为泛素的小调节蛋白标记它们。

一旦用泛素标记，系统的另一部分就会检测到它并将标记的蛋白质带到蛋白酶体 - 一种分解不必要或受损蛋白质的蛋白质复合物。

分子胶型降解剂是促进靶蛋白和泛素蛋白酶体系统之间相互作用的小化合物。它们的作用方式与更传统的“小分子”药物不同，后者与蛋白质上的特定位点结合并阻断其功能。

虽然许多小分子药物已经取得了巨大的成功，但蛋白质降解方法为新疗法提供了希望，这些疗法可以达到目前“不可成药”的目标，并通过从细胞中完全去除蛋白质而可能产生长期影响。

复杂化学

研究共同负责人，ICR癌症药物发现中心的高级科学家Benjamin Bellenie博士说：“我们BCL6项目的一个有趣特征是我们从筛选中发现的初始化合物溶解度低，这不是药物的理想特征。

“通过进一步的研究，我们意识到导致低溶解度的成分也赋予了该化合物'胶状'特性。这使得优化分子变得非常具有挑战性，因为任何提高其溶解度的变化通常都会导致其失去有效粘附在靶标上的能力。

“因此，我们很高兴地宣布，我们发现了一套用于BCL6的新型分子胶型降解剂，BCL6会导致包括淋巴瘤在内的癌症。我们的项目是在不损失效力的情况下优化候选化合物的溶解度的微妙平衡，最终，我们能够创造出一种化合物，即使在低浓度下也能非常紧密地结合BCL<>并形成'胶合复合物'。

研究共同负责人，ICR化学负责人Swen Hoelder教授说：“我们对蛋白质降解的潜力感到非常兴奋，以提供可能对癌症治疗产生重大影响的新药，这就是为什么我们在ICR建立了蛋白质降解中心。我很高兴地宣布，在这项新研究中发现了我们新的BCL6分子胶型降解剂，这也是癌症药物发现前沿创新领域的创造性科学的一个很好的例子。

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