用于更便宜的mRNA疫苗的假尿苷的生物催化合成

来自格拉茨工业大学生物技术和生物化学工程研究所和奥地利工业生物技术中心(ACIB)的研究人员开发了一种生产mRNA疫苗核心成分的新方法，并申请了专利。

在《自然通讯》杂志上发表的一篇文章中，Bernd Nidetzky，Martin Pfeiffer和Andrej Ribar解释了他们如何通过生物催化合成生产基本疫苗成分假尿苷，从而创造了以前的化学合成方法的替代方案。

一个工艺步骤就足够了

这种替代方案提供了一些决定性的优势。假尿苷的化学合成不仅涉及有毒试剂和稀有原料，而且由于必要的四到八个工艺步骤和冷却到零下20度，因此非常耗费精力和时间。

另一方面，生物催化只需要一个工艺步骤，在室温下进行四个平行反应。此外，只需要四种酶作为催化剂(尿苷磷酸化酶、磷酸戊糖变位酶、假尿苷单磷酸糖苷酶和磷酸酶)，这些酶可以很容易地用大肠杆菌产生。生物催化也不会产生废物;唯一的废物是磷酸盐，但在催化过程中会再次回收。

另一个重要优势是效率。简而言之，由于假尿苷的化学生产会转化天然存在的尿苷，这对于疫苗的效率较低，因此在转化过程中没有 100% 的产量。然而，由于工艺步骤数量较少，生物催化合成的产率达到92%至95%，而迄今为止发表的化学工艺仅为40%至50%。

来自大自然的灵感

研究人员基于他们早期的一项研究开发了这一新工艺，其中他们发现YeiN酶是生产C核苷酸的生物催化剂。由于假尿苷是RNA构建块尿苷的C核苷，他们的想法是将尿苷作为原料，尿苷可以通过细菌发酵大量生产，并重建其基本构建块之间的键。灵感来自大自然。

与假尿苷不同，尿苷具有N-糖苷键，在细胞中通过尿苷磷酸化酶在细胞中自然降解过程中裂解成核糖-1-磷酸(糖)和尿嘧啶。然后磷酸戊糖变位酶发挥作用，它将核糖-1-磷酸重新排列为核糖-5-磷酸，后者在细胞中代谢。

接下来是YeiN酶的应用，该酶用于将核糖-5-磷酸和尿嘧啶与假尿苷-5-磷酸连接起来。磷酸酶用于从假尿苷中分离出磷酸盐并达到目标。由于假尿苷的水溶性远低于尿苷，因此它在反应过程中只是结晶，因此可以通过过滤反应上清液轻松获得。

大规模生产

“我们的工作表明，生物催化是化学合成C核苷酸(如假尿苷)的有效替代品，”TU Graz生物技术和生物化学工程研究所所长Bernd Nidetzky解释说。

“我们希望尽快实施更大规模的生产，从而可持续和廉价地大量提供假尿苷。这也可能使mRNA疫苗的生产在中期更便宜，因为来自行业的潜在合作伙伴可以非常迅速地实施我们的应用。

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