在早期测试中对主要感染有效的新生物制剂

纽约大学格罗斯曼医学院和杨森生物技术公司的研究人员在早期测试中表明，生物工程候选药物可以对抗金黄色葡萄球菌感染 - 一种对抗生素具有广泛抗药性的细菌物种，也是住院患者死亡的主要原因。

实验表明，SM1B74是一种抗菌生物制剂，在治疗感染金黄色葡萄球菌的小鼠方面优于标准抗生素药物，包括其称为MRSA的耐药形式。

发表在Cell Host&Microbe上的这篇新论文描述了mAbtyrins的早期测试，mAbtyrins是一种基于人类单克隆抗体(mAb)工程版本的组合分子，mAb是一种粘附并标记金黄色葡萄球菌以供免疫细胞摄取和破坏的蛋白质。附着在mAb上的是centyrins，这种小蛋白质可以防止这些细菌钻入它们隐藏的人类免疫细胞。随着入侵者的繁殖，这些细胞死亡并破裂，消除了它们对细菌的威胁。

研究作者说，实验性治疗共同针对金黄色葡萄球菌采用的十种致病机制，但没有它。研究人员说，这种方法有望解决抗生素耐药性问题，其中抗生素首先脆弱的菌株，只是为了给碰巧不太脆弱的其他人腾出更多空间，直到药物不再起作用。

“据我们所知，这是第一份报告显示mAbtyrins可以在细胞研究中大幅减少这种病原体的数量，以及在医院中常见的耐药菌株感染的活小鼠中，”主要研究作者Victor Torres博士说，C.V. Starr微生物学教授和纽约大学Langone健康抗菌素耐药性病原体计划主任。“我们的目标是设计一种生物制剂，对抗细胞内外的金黄色葡萄球菌，同时也拿走它用来逃避免疫系统的武器。

三分之一的人口是没有症状的金黄色葡萄球菌携带者，但免疫系统较弱的人可能会出现危及生命的肺、心脏、骨骼或血液感染，尤其是在住院患者中。

由内而外

这项新研究是纽约大学格罗斯曼医学院和杨森大学科学家之间为期五年的研究伙伴关系的高潮，旨在解决金黄色葡萄球菌的独特性质。

纽约大学朗格尼分校团队与杨森研究人员一起于 2019 年发表了一项研究发现，百岁蛋白会干扰金黄色葡萄球菌用于钻入免疫细胞的有效毒素的作用。他们使用分子生物学技术对单个亲本百分心蛋白进行更改，通过自动化立即创建一万亿个略有不同的版本。

从这个“图书馆”中，仔细筛选发现了一小群百岁蛋白，它们更紧地附着在阻碍其功能的毒素上。

在这项工作的基础上，该团队将centyrins融合到最初取自金黄色葡萄球菌感染康复患者的mAb中。mAb已经通过与细菌的相遇而启动，可以标记细菌细胞，使它们被拉入称为吞噬细胞的流动免疫细胞内的细菌破坏口袋中。除非使金黄色葡萄球菌从外部钻入免疫细胞的相同毒素让它从口袋中钻出从内部侵入。

在“生物工程的奇迹”中，该团队的一部分mAbtyrin作为免疫细胞识别的护照，然后吞噬整个附着的mAbtyrin及其centyrins，并将其与细菌一起折叠到口袋中。一旦进入，百里丁糖就会阻止那里的细菌毒素。作者说，这使他们的努力与仅针对细胞外毒素的抗体组合区分开来。

该团队对他们的mAbtyrin进行了一些额外的改变，通过激活放大免疫反应的连锁反应来击败金黄色葡萄球菌，以及通过防止某些细菌酶切割抗体和其他细菌酶破坏其作用。

在实验方面，研究人员追踪了在原代人类免疫细胞(吞噬细胞)存在的情况下，美国社区中常见的金黄色葡萄球菌菌株的生长。在亲本抗体存在的情况下，细菌种群几乎正常生长，在团队的工程mAb存在下略逊一筹，而使用mAbtyrin时的速度只有一半。

在另一项测试中，98%的用对照mAb(无百分素)治疗的小鼠在感染致命的金黄色葡萄球菌菌株时在肾脏上出现充满细菌的溃疡，而只有38%的小鼠在用mAbtyrin治疗时这样做。此外，当去除这些组织并计数其中的细菌菌落时，用mAbtyrin处理的小鼠的细菌细胞比用对照mAb处理的小鼠少一百倍(两个对数)。

最后，小剂量抗生素万古霉素与mAbtyrin在小鼠中的组合显着提高了mAbtyrin的功效，导致肾脏中细菌负荷的最大减少，并且对肾脏病变的保护大于70%。

“这非常重要，”托雷斯说，“我们找到新的方法来促进万古霉素的作用，这是对抗MRSA的最后一道防线。

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