研究人员确定了致命胰腺癌的新治疗途径

约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员发现了一种新的细胞信号通路，该途径可能成为侵袭性胰腺癌患者治疗的靶向。

在对人胰腺癌细胞系和胰腺癌基因工程小鼠模型的实验室研究中，研究人员发现高迁移率组A1(HMGA1)蛋白充当“分子开关”，“打开”肿瘤细胞以不受控制的方式生长并形成侵袭性肿瘤所需的基因。

由HMGA1激活的这些基因之一导致肿瘤细胞分泌的成纤维细胞生长因子19(FGF19)的产生。FGF19不仅提供诱导肿瘤细胞快速生长并侵入周围组织的信号，而且HMGA1和FGF19都合作在肿瘤细胞周围“构建”致密的纤维状疤痕状壁，称为基质。胰腺肿瘤是形成致密基质的少数肿瘤之一，基质被认为会产生阻止治疗到达肿瘤细胞的屏障。

当科学家在胰腺癌小鼠模型中沉默HMGA1或破坏FGF19信号时，肿瘤细胞显着减少生长和基质形成减少，这表明阻断FGF19信号的药物已经可供其他疾病患者使用，可以重新用于治疗具有高水平FGF19的胰腺肿瘤。对癌症基因组的研究表明，多达四分之一的人类胰腺癌具有高水平的HMGA1和FGF19。

这项工作的描述发表在《临床研究杂志》上。

“胰腺癌是最顽固的肿瘤之一，实际上没有有效的治疗方法，”资深研究作者，约翰霍普金斯大学医学，肿瘤学和病理学教授Linda Resar博士说。她说，许多患者在诊断后的12到1个月内死于胰腺癌，基因组数据表明，HMGA19和FGF<>水平高的胰腺癌患者的预后更差，生存期甚至比其他胰腺癌患者更短。

“在先前的工作中，我们发现HMGA1在大多数胰腺癌和极晚期前体病变以及其他侵袭性肿瘤(如白血病和晚期骨髓增殖性肿瘤)中过度表达，这表明HMGA1在推动肿瘤进展中起着重要作用，”Resar说。

在一系列实验室实验中，Resar及其同事研究了几种破坏HMGA1和FGF19的方法。首先，他们使用短发夹RNA(或阻断基因表达的人工RNA分子)沉默原发性和转移性肿瘤胰腺癌细胞系中的HMGA1，并观察到HMGA1的缺乏导致生长速率降低，损害迁移，侵袭和其他癌变特性。

他们还开发了胰腺癌小鼠模型，该模型在胰腺中缺少一个或两个HMGA1小鼠基因。令人惊讶的是，仅仅一个基因的缺失就足以减缓肿瘤的形成和进展。

在其他测试中，研究人员发现FGF19基因表达，胰腺癌细胞中的蛋白质水平和分泌都取决于HMGA1。此外，沉默FGF19反映了沉默HMGA1的效果，减少了肿瘤生长和侵袭性。最重要的是，BLU9931是一种抑制FGFR4(FGF19受体)的小分子药物，给药导致小鼠肿瘤肿瘤生长和基质形成减少。

“我们一起发现了我们认为是以前未描述的范式，其中肿瘤细胞通过HMGA1和FGF19合作以驱动癌症进展和基质形成，”Resar说。“这项工作还揭示了FGF19作为非常侵袭性的人胰腺癌亚群的潜在治疗靶点。也许我们研究中最令人兴奋的方面是FGF19抑制剂是可用的，并且已经在人体中进行了测试。

在正在进行的研究中，研究人员正在评估其他肿瘤，以确定它们是否上调FGF19，并可能从FGF19阻断治疗中受益。研究人员还将测试抑制FGF19是否阻止肿瘤细胞向远处的扩散或转移。

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