干扰抗病毒途径可能会阻止阿尔茨海默病和额颞叶痴呆

根据威尔康奈尔医学科学家领导的临床前研究，靶向由阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中共享的关键病原体积累引发的抗病毒途径的一部分，有一天可能会提供一种新的治疗方法来阻止或延缓认知能力下降。

这项于24月<>日发表在《自然神经科学》上的研究表明，抑制一种称为环GMP-AMP合酶(cGAS)的先天免疫系统酶有助于神经元对tau蛋白积聚成称为原纤维的束具有弹性，纤维是阿尔茨海默氏症和某些形式的额颞痴呆的标志，这是老年人群中最常见的两种痴呆症。

“我们对这种抗病毒途径感兴趣，因为它在调节先天免疫方面的重要性 - 身体对抗病原体的第一道防线 - 成为神经退行性痴呆的主要驱动力，”该研究的资深作者，海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所所长李干博士和伯顿P.和朱迪思B.雷斯尼克神经退行性疾病杰出教授威尔康奈尔医学院。

甘博士和她的同事研究了称为小胶质细胞的神经系统免疫细胞。当小胶质细胞暴露于异常的tau时，线粒体(或产生细胞能量的细胞器)将DNA泄漏到细胞液中。这种线粒体DNA泄漏被免疫系统视为病毒入侵，激活cGAS。然后，这种酶触发免疫系统蛋白质I型干扰素(IFN-I)的持续释放。

“当装有tau蛋白束时，大脑会在实际上没有感染的情况下被欺骗发起抗病毒反应，”甘博士说。来自小胶质细胞的持续IFN-I信号传导降低了称为肌细胞增强因子2c(MEF2C)的蛋白质的活性，这是一种分子开关，可为神经元提供正常运作和抵抗认知能力下降的蓝图。“通过在遗传和药理学上抑制抗病毒反应，我们能够打开开关来指导正常的神经元功能，即使在装有tau束的大脑中也是如此。

研究人员通过在阿尔茨海默病小鼠模型中进行实验室研究来研究抗病毒途径。“这些小鼠的大脑中有异常的tau积累和认知功能障碍，随着年龄的增长而加剧，”该论文的首批合著者之一Sadaf Amin博士说，他是威尔康奈尔医学Appel阿尔茨海默病研究所Gan实验室神经科学博士后助理。“Tau激活先天免疫系统和干扰素信号传导，如果我们抑制cGAS酶，干扰素信号就会被关闭。

研究人员使用单核RNA测序来研究全基因组单个细胞的基因表达。“我们能够评估整个基因组中单细胞水平的变化，并确定不同细胞类型之间的串扰，这意味着我们可以识别通过抗病毒途径的遗传缺失或药理学抑制发生的变化，”甘博士说。

值得注意的是，去除这些小鼠中的cGAS基因抑制了小胶质细胞和IFN-I的免疫反应。这保留了突触的功能，或神经元与其他细胞之间的通信连接，并防止认知能力下降功能，而不管异常tau蛋白的积累如何。

“删除cGAS基因保留了Mef2c的功能，通过限制小胶质细胞的干扰素信号传导，使神经元对tau病理具有弹性，”该论文的另一位第一合著者，甘实验室威尔康奈尔医学科学研究生院的博士候选人Yige Huang说。研究人员能够使用阿尔茨海默氏症患者的死后人体组织样本验证这些生理机制发生在人类身上。

此外，研究人员发现，小分子cGAS抑制剂可以恢复tau蛋白异常小鼠的MEF2C活性并改善记忆功能。该抑制剂还调节了源自诱导多能干细胞的人小胶质细胞中的抗病毒途径。

“虽然需要进一步的研究，但通过抑制过度活跃的抗病毒反应，我们可能能够利用大脑的弹性计划，推迟疾病的发作，并延长痴呆患者的正常认知和生活质量，”甘博士说。

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