科学家使慢性肾脏病中的分子抑制剂发现更接近药物治疗

慢性肾病几乎肯定会以致命的肾衰竭告终。代价是巨大的，不仅在生活中，而且对经济。根据2017年的估计，慢性肾病使美国经济损失了84亿美元，终末期肾病治疗又增加了36亿美元。

韦伯斯特桑托斯决心找到一种方法来阻止肾脏纤维化，这是一种由持续炎症和肾脏攻击引起的疾病。这种疾病会导致肾脏疾病，肾脏疾病本身就是肾衰竭的途径，也称为肾衰竭，几乎肯定会死亡。

据医学专家称，近40万美国人患有所谓的慢性肾病，非正式地称为CKD。肾功能的丧失 - 无论是渐进的还是突然的 - 对身体都是毁灭性的。废物堆积。心脏病。高血压。骨骼恶化。名单只会越来越严峻。

代价不仅仅是生命损失。专家认为美国治疗CKD的成本为84亿美元。终末期肾病(ESRD)治疗额外需要36亿美元。这些只是2017年的估计。那是五年前，医疗费用估计的光年。当然，预计成本只会增加。

桑托斯是弗吉尼亚理工大学理学院化学系的教授，他决心阻止这种不断增长的趋势——当然不是完全停止，但很可能是一座新水坝。在最近发表在《科学转化医学》上的一篇新论文中，桑托斯和一个国际科学家团队公布了一项新的突破：通过阻断信号分子鞘氨醇-1-磷酸的转运蛋白，可以抑制肾纤维化的进展。

可以把它想象成多年来战争和电影中描绘的无线电信号干扰。或者，如果你是一个体育迷，一个防守阻挡者拦截那个预定的传球。

“我们发现了一种阻断这种转运蛋白的分子，并表明它可以防止小鼠模型中肾纤维化的发展，”科学学院Cliff和Agnes Lilly教职研究员Santos说。“影响是发现了治疗慢性肾脏疾病和其他纤维化疾病的新治疗靶点。

桑托斯将肾纤维化 - 再次是某些致命的肾脏/肾脏疾病和衰竭之前的最后一站 - 比作最糟糕的自然人类疾病防御。“将纤维化视为伤口愈合，”桑托斯说。“例如，当你割伤皮肤时，伤口会愈合，但新皮肤与原来的皮肤不同。它会更难一些——疤痕形成。纤维化本质上是过度瘢痕形成。所以纤维化有不同的阶段。越先进，肾脏的疾病就越严重。所以CKD最终会导致终末期肾衰竭。

桑托斯说，当肾脏无法过滤血液中的废物和多余的液体时，CKD可能是一种不可阻挡的状况，但也许可以减慢速度。“理想的抗纤维化治疗可以逆转病理，但即使是减缓纤维化进展的更温和和现实的目标仍然没有实现。将ESRD的发病推迟几年将对人类健康和医疗保健经济学大有裨益，“桑托斯说。

桑托斯和他过去和现在的弗吉尼亚理工大学研究生——包括最近的校友丹尼尔·福斯特(Daniel Foster)和拉塞尔·弗里策迈尔(Russell Fritzemeier)，他们都获得了化学博士学位——五年来一直在追逐这一发现。(这篇新论文的工作建立在五月份发表在《药物化学杂志》上的类似研究的基础上。

“这是一个漫长的过程，因为我们没有蛋白质的晶体结构来帮助我们设计分子，”桑托斯说，他也是科学学院药物发现中心和弗吉尼亚理工大学弗拉林生命科学研究所的附属成员。“通过合成和生物测试的迭代过程进行的大量试验和错误，我们确定了有效的抑制剂。知道我们是第一个这样做的团体，我感到振奋。我们感觉更好，意识到我们的工作可能会导致帮助数百万CKD患者的药物。

桑托斯还感谢他的合作者，弗吉尼亚大学的马克·D·奥库萨(Mark D. Okusa)和凯文·林奇(Kevin Lynch)，他们为揭示这些发现所做的努力。东京大学的Shinji Tanaka率先进行了这项研究。自6年以来，该项目的资金涉及美国国立卫生研究院的1万美元，加上弗吉尼亚理工大学LINK+LICENSE+LAUNCH的概念验证资助计划的支持，桑托斯推出了一家衍生生物技术公司Flux Therapeutics，将这一发现商业化。

工作几乎没有结束。就实际患者的实际医疗而言，旅程才刚刚开始。

“下一步是使小分子抑制剂更像药物，这意味着我们希望使它们口服生物可利用，每天一次给药，它们是安全的，并且没有不良副作用，”桑托斯说。“我们已经在研究这个问题，并且已经发现了更好的化合物。在第一阶段临床试验中，我们距离人体测试还有很长很长的路要走。但我们走在正确的轨道上。

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