赋予免疫治疗细胞通过压力测试的弹性

用于免疫治疗的T细胞可能会因对抗癌细胞的任务而筋疲力尽，或者在进入肿瘤时关闭。利用对这些细胞基因组的基于CRISPR的编辑，加州大学旧金山分校和格莱斯顿研究所的研究人员使治疗细胞更具弹性。这一发现可能有助于克服限制这些有前途的疗法在抑制固体和液体肿瘤方面取得成功的主要因素。

“我们已经成功地设计了更好，更强壮，寿命更长的T细胞，我们认为这些细胞将改善血液和实体癌的治疗，”医学博士Alex Marson博士说，他与癌症生物学家Alan Ashworth博士一起领导了这项研究，发表在《自然》杂志上。“这是我们如何利用CRISPR的力量来加速改进T细胞疗法设计的一个例子。

Marson还领导Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所，这是两个机构的共同努力，旨在结合先进的基因组技术，创造新的基于细胞的免疫疗法。

“这些基因组创新正在为应对开发高效和精确靶向免疫疗法的挑战创造途径，”加州大学旧金山分校Helen Diller家庭综合癌症中心Ashworth说。“通过操纵基因组来指导细胞行为的能力可能会导致许多疾病治疗的转型变化。

开发高效癌症免疫疗法的主要挑战之一是肿瘤存在于抑制T细胞和其他免疫细胞的环境中，使肿瘤形成和生长。治疗性T细胞，由患者自身的T细胞改造而成，用于识别和肿瘤细胞，在与这种环境作斗争时经常会筋疲力尽或功能障碍，无法击倒癌细胞。

“通过敲除一个单独的基因，我们创造了细胞，这些细胞不仅是强大的肿瘤细胞杀手，而且在很长一段时间内也是更持久的杀手，”医学博士Julia Carnevale说，他是该研究的通讯作者，她最近在加州大学旧金山分校的医学系开设了自己的实验室，寻求新的策略来设计用于癌症治疗的优质细胞疗法。

意想不到的目标

使用一组CRISPR筛选，允许他们在人类T细胞池中一次关闭基因组中的每个基因，研究小组发现了一些候选者，可以使T细胞对肿瘤中常见的免疫抑制微环境的关键方面产生抗性。

Carnevale也是Gladstone的附属研究员，共同通讯作者Eric Shifrut博士对一个名为RASA2的基因特别感兴趣，因为它以前从未与免疫细胞功能相关联。

“这是未知的T细胞生物学，”Shifrut说，他是Marson实验室的前博士后学者，现在是特拉维夫大学的助理教授。“通过专注于RASA2，我们想找出控制人类T细胞中基因表达是否会使它们更敏感的免疫治疗剂。

利用圣裘德儿童研究医院的通讯作者Giedre Krenciute博士和Justin Eyquem博士创建的模型，该团队创建了敲除RASA2基因的T细胞。然后，他们通过反复将这些T细胞暴露于癌细胞以及肿瘤微环境模型，对这些T细胞进行各种“压力测试”。

他们将这些细胞的性能与仍然含有功能性RASA2基因的原始治疗性T细胞的性能进行了比较。在原始细胞失去抗癌能力很久之后，被敲除RASA2的细胞仍然非常不知疲倦。

在对不同类型的工程T细胞的测试中，结果是一致的，其中团队已经阻断了RASA2，以及来自许多不同人类供体的细胞以及液体和固体癌症的模型。

“敲除细胞可能会继续杀戮，”Carnevale说。“似乎我们在系统中找到了刹车，当我们把它取下时，我们释放了这些治疗细胞的潜力。

改进现有疗法

现在Carnevale有一个有希望的目标，她和她的同事正在临床前模型中研究它，以简化其有效性并评估其安全性，这是研究的一个重要方面，Shifrut说。

“我们希望确保当我们消除RASA2的制动效应时，T细胞只能识别和攻击癌细胞，而不是健康细胞，”他说。

研究人员与该研究所的其他实验室合作，通过将多种新技术与RASA2缺失相结合，为临床试验奠定基础，以改善已经存在的T细胞疗法。

“即使在最好的情况下，免疫疗法也不适用于所有患者，并且有很多复发的例子，”Carnevale说。“如果我们能够通过找出重新连接T细胞的正确方法来推动这种治疗方法的界限，那将非常令人兴奋。

Carnevale和Shifrut认为，无偏见和有条不紊的CRISPR筛选方法揭示了这种未被怀疑的基因，并表示这种方法为未考虑的生物学指明了道路，并扩大了此类研究的影响。

马森同意了。“这项研究告诉我们，RASA2在免疫学中具有以前未被探索的作用，”他说。“类似的系统研究，使用CRISPR观察基因组中的每个基因，不仅会加速癌症疗法的设计，而且还应该有助于设计更好地治疗各种疾病的细胞药物，从自身免疫性疾病到传染病。

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