研究指出了清除大脑中有毒废物的新方法

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种新的药物途径，可能有助于预防阿尔茨海默氏症痴呆。

大脑中β淀粉样蛋白的积累是发展阿尔茨海默氏症痴呆的第一步。科学家们投入了无数的时间和数百万美元来寻找在认知症状出现之前清除淀粉样蛋白的方法，结果在很大程度上令人失望。

在24月<>日发表在《大脑》杂志上的这项研究中，研究人员发现了一种方法，通过增加一种称为通读的遗传怪癖来增加小鼠大脑中废物的清除率。研究人员表示，同样的策略也可能对其他以有毒蛋白质积聚为特征的神经退行性疾病有效，例如帕金森病。

每隔一段时间，大脑蛋白水通道蛋白4就会被合成，末端有一个额外的小尾巴。起初，Darshan Sapkota——他在华盛顿大学担任博士后研究员时领导了这项研究，但现在是德克萨斯大学达拉斯分校的生物科学助理教授——认为这条尾巴只不过是蛋白质制造过程中质量控制的偶尔失败。

“我们正在研究这个非常不稳定的基础科学问题 - '蛋白质是如何制造的?' - 我们注意到了这个有趣的事情，”资深作者Joseph D. Dougherty说，他是华盛顿大学遗传学和精神病学教授，也是Sapkota的前导师。“有时蛋白质合成机器会直接穿过最后的停车标志，并在水通道蛋白4的末端制造额外的一点。起初，我们认为它不可能是相关的。但后来我们观察了基因序列，它在整个物种中是保守的。它在大脑中有一个非常惊人的模式：它只存在于对废物清理很重要的结构中。所以那是我们兴奋的时候。

科学家们已经知道，细胞的蛋白质构建机制偶尔无法在它应该停止的地方。当机器不停止时 - 这种现象被称为通读 - 它会产生扩展形式的蛋白质，有时其功能与常规形式不同。

Sapkota和Dougherty创造了一些工具来观察长形式的水通道蛋白4在大脑中的行为是否与常规形式不同。他们在所谓的星形胶质细胞末端发现了长形式 - 但不是短形式。星形胶质细胞是一种支持细胞，有助于维持大脑和身体其他部位之间的屏障。它们的末端缠绕着大脑中的微小血管，有助于调节血液流动。星形胶质细胞端足是一个完美的地方，如果你的工作是通过将废物从大脑中冲洗出来并进入血液来保持大脑没有不需要的蛋白质，在那里它可以被带走和处理。

考虑到增加长水通道蛋白4的量可能会增加废物清除率，Sapkota筛选了2，560种化合物，以提高水通道蛋白4基因的读取能力。他发现了两种：芹菜素，一种在洋甘菊、欧芹、洋葱和其他可食用植物中发现的膳食黄酮;磺胺喹喔啉，一种用于肉类和家禽行业的兽用抗生素。

Sapkota和Dougherty与阿尔茨海默氏症的研究人员和合著者，神经病学副教授John Cirrito和精神病学，神经病学和神经科学副教授Carla Yuede合作，找出长水通道蛋白4和淀粉样蛋白β清除之间的关系。

研究人员研究了经过基因工程改造的小鼠大脑中含有高水平的淀粉样蛋白。他们用芹菜素治疗小鼠;磺胺喹喔啉;惰性液体;或对通读没有影响的安慰剂化合物。用芹菜素或磺胺喹喔啉处理的小鼠清除淀粉样蛋白β的速度明显快于用两种非活性物质中的任何一种处理的小鼠。

“有很多数据表明，将淀粉样蛋白水平降低20%至25%可以阻止淀粉样蛋白积聚，至少在小鼠中是这样，我们看到的效果就是在这个范围内，”Cirrito说。“这告诉我，这可能是治疗阿尔茨海默氏症和其他涉及大脑中蛋白质聚集的神经退行性疾病的新方法。没有什么说这个过程是针对β淀粉样蛋白的。它也可能增强α-突触核蛋白的清除率，这可能使帕金森病患者受益。

磺胺喹喔啉对人体使用不安全。芹菜素可作为膳食补充剂使用，但不知道有多少进入大脑。Cirrito警告不要食用大量的芹菜素来避免阿尔茨海默氏症。研究人员正在努力寻找更好的药物来影响长形式的水通道蛋白4的产生，测试磺胺喹喔啉和其他化合物的几种衍生物。

“我们正在寻找可以快速转化为诊所的东西，”Sapkota说。“仅仅知道它完全可以被药物靶向是一个有用的暗示，我们会有一些东西在那里使用。

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