研究人员用金纳米颗粒缩小脑肿瘤 开发迷你大脑来研究精神疾病

多伦多大学的研究人员正在逐步实现挽救生命的脑癌治疗，通过使用金纳米颗粒使放射治疗更有效，对患者的毒性更小。

在与多形性胶质母细胞瘤(GBM)的斗争中，多学科团队发现纳米颗粒可以使辐射紧紧聚焦在肿瘤上，缩小其尺寸并防止身体其他部位的损伤。

全世界只有少数研究人员专注于脑肿瘤的放射性标记纳米颗粒研究。

“全球有一小群科学家在研究辐射纳米药物 - 还有一个更小的小组研究放射性标记的金纳米颗粒的治疗用途，”Raymond Reilly说，他是著名的放射性药物专家，也是Leslie Dan药学院的教授。

“据我所知，我们是世界上为数不多的研究放射性标记的金纳米颗粒局部输注以治疗脑肿瘤的小组之一。

在大脑中锚定放射性同位素

在动物研究中，在辐射中使用金纳米颗粒导致肿瘤在治疗四周后无法通过MRI检测到。研究人员还发现了延长生存期的证据 - 以及潜在的治愈方法 - 在150天的试验之后。

“我们使用金纳米颗粒来保持辐射或放射性同位素，然后将其注入大脑，”与Reilly合作的药物研究系研究生Constantine Georgiou说。

“没有金纳米颗粒，辐射就会离开脑肿瘤，使其无效。

辐射还有效地擦除了肿瘤细胞，而不会对大脑或体内其他组织造成任何明显的损害 - 距离注射部位不超过两毫米。换句话说，似乎没有与治疗相关的毒性。

为了评估治疗的有效性，Georgiou使用了创新的成像技术，如单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像，一种核医学成像，允许研究人员可视化金纳米颗粒在大脑中的位置，以及生物发光和MRI成像来跟踪肿瘤的生长。

该项目最初是在Noor Al-saden的领导下开发的，他是多伦多大学的10名学员之一，他们参加了2019年首届PRiME奖学金 - 该计划旨在推动高风险，高回报，多学科的精准医学研究。PRiME是多伦多大学的一项机构战略计划(ISI)，它将不同学科的科学家，工程师和其他创新者联系起来，以加速药物发现，诊断和对疾病生物学的理解。

Al-saden的PRiME研究的初步结果和加拿大脑肿瘤基金会的种子基金帮助Reilly的小组获得了200万美元的加拿大癌症协会创新补助金。

辐射纳米医学的发展需要多学科方法。

在多伦多大学，如果没有世界著名的高分子化学家Mitch Winnik的专业知识，这项研究是不可能的，他是艺术与科学学院化学系的教授。这是因为放射性同位素 - 在这种情况下，镥-177 - 通过Winnik小组合成的聚合物连接到金纳米颗粒上，这种物质由具有各种金属结合位点的大分子组成。

该团队的下一个研究阶段将在多伦多大学的新空间进行：莱斯利丹药学院的良好生产规范(GMP)设施。加拿大创新基金会和安大略省研究基金向Reilly提供了1万加元的赠款，该设施于今年早些时候启动，旨在为临床试验创造放射性药物。

Georgiou和Reilly目前正在研究放射纳米医学与免疫疗法相结合，以提供更持久的肿瘤反应来治疗GBM。该小组还计划研究附着在金纳米颗粒上的其他放射性同位素的有效性，这可能会在擦除癌细胞方面实现更高的精度。

通过制作“迷你大脑”更深入地了解脑部疾病中的能量代谢

Reilly和Georgiou的研究并不是PRiME支持的唯一一个创新的，以大脑为中心的项目。

多伦多大学校友和2019年PRiME研究员Angela Duong的研究开发了患者的2D和3D大脑模型，以深入了解线粒体功能在神经元活动中的作用 - 特别是在双相情感障碍患者中。

与Ana Cristina Andreazza(Temerty医学院药理学，毒理学和精神病学系教授，并在成瘾和心理健康中心交叉任命)一起工作，Duong建立了脑细胞(也称为脑类器官)的3D体外培养物，以确定可用于指导治疗开发的生物靶点。在这样做的过程中，Duong克服了理解精神疾病患者生物学的长期障碍，因为研究人员以前依赖于两种有限的调查途径：死后脑样本，这是稀缺的，以及脑成像技术，这是昂贵的，可能需要放射性暴露。

Duong将她的大脑类器官描述为保留患者遗传背景的“迷你大脑”，使研究人员能够研究可能与患者临床诊断相关的人类特定过程。她说，与不携带导致精神疾病的复杂人类基因的动物的大脑样本相比，这个工具对于疾病建模很有用。

“在大脑中，我们身体总能量预算的20%用于支持神经传递。这是一个非常需要能量的过程，允许脑细胞相互交流，Duong说。“因此，如果大脑出现代谢功能障碍，神经传递的过程也会受到影响，我们认为这与我们在精神疾病患者中常见的症状和情绪变化有关。

“通过开发'迷你大脑'作为疾病模型，我们可以了解实际脑部疾病患者的大脑中正在发生代谢变化，而无需进行侵入性脑活检或研究小鼠或大鼠的大脑。

为此，Duong收集了患有和没有双相情感障碍的患者的血液样本，并分离了他们的白细胞。然后将细胞重新编程为诱导多能干细胞(iPSCs)，这是一种可以直接从体细胞产生的干细胞，即除生殖细胞以外的任何生物体细胞。使用这些iPSCs，Duong后来创建了2D和3D脑细胞或类器官。

Duong的项目是第一个完全表征大脑线粒体健康的项目之一，从白细胞到iPSCs再到大脑类器官。反过来，这为线粒体在整个重编程和分化过程中是否保持健康提供了验证。这项研究为创建更复杂的患者2D和3D脑细胞提供了重要的基础，用于疾病建模和研究各种脑部疾病的线粒体功能障碍。

这一成就需要三个不同的多伦多大学实验室的多学科合作。

除了Andreazza的实验室外，PRiME项目还从Temerty医学院的两位教授那里获得了3D工程类器官的专业知识：Temerty医学院和Donnelly细胞和生物分子研究中心的生物化学教授Liliana Attisano和Temerty医学院药理学和毒理学系的副教授Martin Beaulieu。

建立自我发育的脑细胞

类器官的生产依赖于细胞的自组织特性来开发所需的细胞类型。

Attisano的实验室旨在开发方案来生产大小和形状相同的大脑类器官，以减少变异性，使研究人员更容易找到问题的答案。研究人员添加了生长因子或抑制剂，将细胞移动到神经谱系中以实现这一目标。之后，细胞分裂并发育了大约一个月 - 就像它们在人脑中一样。该谱系也可以被修改为其他身体部位(如肝脏)制造类器官。

与此同时，Beaulieu的实验室提供了设备和资源来表征类器官中神经元的电活性。

Andreazza现在正在使用Duong的技术模型进一步开发大脑类器官，以进一步研究一系列精神疾病。

与此同时，Attisano正在通过一个名为Applied Organoid Core(ApOC)的类器官生产平台为多伦多的研究人员提供大脑类器官，该平台由加拿大脑基金会的2019年平台支持补助金和多伦多大学的医学设计战略计划资助。ApOC是1，425，000美元的赠款。通过这个项目，Attisano与其他希望使用大脑类器官来绘制人类大脑发育和癫痫等疾病的研究人员合作。

“归根结底，脑部疾病只是分子成分的一种改变，导致行为改变。这与使您易患癌症的突变没有什么不同。但我们永远无法研究这个，“Attisano说。

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