减缓侵袭性白血病的新方法

哈佛大学和斯隆凯特琳的一组科学家已经开发出可以靶向和降解与急性髓性白血病(AML)相关的蛋白质的化合物，并且在实验室测试中使癌症小鼠的预期寿命几乎翻了一番。

由于这些蛋白质的降解会阻止细胞生长并延缓白血病的进展，因此它们的多靶向蛋白质降解方法有望创造和递送治疗分子以抑制更多类型的癌症。

“开发降解不同类型癌症新靶点的新分子是制药行业和学术界正在进行的研究的一个巨大领域，”该论文的资深作者之一，化学生物学副教授Christina Woo说。“通过改变退化的目标，我们获得了治疗新癌症的能力。

在发表在《癌细胞》杂志上的论文中，研究人员详细介绍了他们如何开发降解分子DEG-35和DEG-77，它们识别和分解导致癌症的蛋白质。作者试图降解两种蛋白质IKZF2和CK1α，这两种蛋白质很难选择性靶向，更不用说同时靶向了。通过测试特定的化学特征来改变分子的降解范围，该团队能够成功地拨出一种蛋白质并拨入另一种蛋白质来制造其有效的降解剂。

这项工作由Woo实验室的几名成员进行，包括David K. Miyamoto，Nicole Curnutt，Nathan L. Tran和Wenqing Xu，与Sloan Kettering Institute分子药理学成员Michael Kharas及其实验室成员合作。

与癌症相关的蛋白质和可以降解它们的分子具有显着的治疗潜力。通过大脑(一种由CRBN基因编码的蛋白质)降解靶标的分子被广泛用于治疗多发性骨髓瘤。然而，在处理AML等侵袭性癌症时，现有的蛋白质降解策略受到限制。

研究小组定制了一类像“分子胶”一样的分子，将蛋白质 - 蛋白质相互作用密封在一起，以促进其中一个靶标的降解。通过这样做，这些化合物为靶向曾经被认为无法获得的促癌蛋白创造了一个新的空间。

凭借他们在靶向蛋白质降解和这类分子方面的专业知识，Woo的实验室生成了一系列化合物并在组织培养中对其进行了测试，然后将最好的化合物送到卡拉斯实验室。在这样做的过程中，他们开发了有前途的分子，成功地揭示了蛋白质结合表面上相互作用的分子细节。

卡拉斯实验室对骨髓性白血病进行了广泛的研究，测试了细胞中的分子，然后通过将化合物注射到患有癌症的小鼠中进行体内研究。在小鼠中注射一次DEG-77导致脾脏骨髓和白血病细胞中的IKZF2和CK1α降解。24小时后，小鼠血液、骨髓和脾脏中的白血病细胞凋亡和骨髓分化增加，降低其集落形成能力。DEG-77处理的小鼠具有66天的显着延长生存期，而35天没有减少总体重量。

展望未来，Woo和Kharas乐观地认为，他们的化合物和蛋白质降解策略将有助于开发治疗更多癌症的药物。

“在未来，我们希望从一种工具化合物，一种概念验证，到一种口服化合物，将在人体中进行测试，”卡拉斯说。“这确实是实验室中最令人兴奋的方法之一，因为它最有可能被植入患者体内。

“我们已经在研究如何将相同的靶点用于其他癌症，”Woo说。“我们的团队开始与其他合作者一起研究卵巢癌。

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