研究人员鉴定出肾癌免疫治疗反应的生物标志物

根据约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心及其彭博~Kimmel癌症免疫治疗研究所的研究人员指导的新研究，肾肿瘤内和周围的免疫细胞数量，死亡的癌症组织的数量以及称为PBRM1的肿瘤抑制基因的突变形成了一种生物标志物特征，可以在治疗开始之前预测肾癌患者对免疫疗法的反应程度。

在对先前研究的136例肾肿瘤活检的回顾中，研究人员发现，具有三个积极因素的患者 - 肿瘤内和周围存在免疫细胞，称为肿瘤浸润免疫细胞，没有死亡的癌症组织，称为坏死，以及PBRM1基因突变 - 与没有这种因素组合的患者相比，五年的总生存期最高。关于这项工作的报告于21月<>日在线发表在Cell Reports Medicine杂志上。

转移性透明细胞肾癌(一种肾癌)患者的治疗正在迅速发展，包括基于免疫疗法的方案，主要研究作者Julie Stein Deutsch博士说，他是约翰霍普金斯大学医学院皮肤病理学临床研究员。

然而，她说，对生物标志物的需求尚未得到满足，这些生物标志物可以帮助将患者与最有可能有帮助的方案相匹配。这些标志物已经在肺癌和其他癌症中进行了研究，但在肾癌患者中没有显示出相同的预测能力。

Deutsch说，经典的苏木精和伊红染色(H&E)病理切片 - 全球医疗实践中诊断和分期癌症的黄金标准 - 在很大程度上被忽视为生物标志物信息的可能来源。

“有许多研究使用先进技术调查免疫疗法反应的生物标志物，这些技术需要昂贵的机器和经验丰富的技术人员。使用来自H&E幻灯片，预处理的信息来预测接受这种治疗的患者的总体生存率的能力非常强大，并且也可以在资源匮乏的环境中使用，“她说。

针对PD-1(程序性细胞死亡1)的免疫疗法，一种在免疫细胞上发现的蛋白质，可以释放针对癌细胞的免疫反应，并已成为癌症治疗的先锋，资深作者Janis Taube，医学博士，M.Sc.，彭博~Kimmel癌症免疫治疗研究所肿瘤微环境实验室联合主任和皮肤病理学部主任说。

然而，她指出，抗PD-1免疫疗法并非对所有患者都有效。Taube说，新发现可用于帮助预先选择患者进行最合适的治疗。

研究人员在治疗前检查了来自肾细胞癌患者的136个转移性肿瘤样本的H&E载玻片，以确定这种常用材料的生物标志物潜力。他们回顾了63例在治疗前获得的活检，这些活检来自接受免疫疗法纳武利尤单抗作为首次癌症治疗或后期治疗的患者;58例接受后线纳武利尤单抗或化疗药物依维莫司的患者的活检;以及来自以前未接受过治疗的患者的15例活检，这些患者接受了纳武利尤单抗加免疫疗法ipilimumab。

研究人员对标本的肿瘤浸润免疫细胞(这里称为TILplus)的数量和坏死(坏死组织)的存在进行了评分。

在第一组 63 例活检中，以及在接受免疫治疗的所有三组患者的样本中，具有免疫浸润的标本(例如，肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞)与肿瘤接口(TILplus 评分为 1)的患者相比，总生存期有所提高(即 TILplus 评分为 0)。TILplus评分为47分的患者的中位总生存期为9.1个月，而评分为16分的患者为0个月。TILplus评分为7分的患者的中位无进展生存期为5.1个月，评分为2分的患者为7.0个月。

然而，TILplus评分与接受依维莫司治疗的患者的总生存期无关，表明研究结果是免疫治疗的特异性。

发现坏死的存在可以改变免疫系统浸润肿瘤的益处。在研究的两组活检中，与具有相同TILplus评分但肿瘤无坏死的患者相比，肿瘤具有大量坏死(大于10%表面积)的患者总生存期较低。这一发现是在两个队列的患者中观察到的。同样，将TILplus和坏死评分相结合并不能预测接受依维莫司治疗的患者的结局。

“这很重要，因为传统上，坏死区域通常被排除在生物标志物研究之外，因为它不能用于基因组或转录组学研究，因为组织已经死亡，”Deutsch说。“我们表明，在坏死区域存在重要信息，这些信息给患者带来了某种负面的劣势。重要的是，当你研究预测患者将如何做的生物标志物时，不要忽视这些区域。

最后，研究人员研究了PBRM1基因的突变以及它如何影响其他因素。这些突变与总生存期相关，但与TILplus无关。然而，对所有三个因素的统计分析发现，H&E评分与PBRM1突变状态的组合将患者分为三组。

具有所有三个阳性因素(TILplus评分为1，坏死评分为0和PBRM1突变)的患者在五年时具有最佳的总生存期。具有三个特征中两个的患者表现出中等生存期，而只有一个特征的患者生存率最差。

当研究人员进行文献检索时，他们无法找到使用H&E特征作为使用多模态方法进行肿瘤表征的其他研究。“这表明这些见解在免疫疗法的生物标志物发现中没有得到充分利用，”Deutsch说。

Taube说，接下来的步骤将包括在更大的患者群体中验证这些发现，并可能在临床试验中前瞻性地验证这些发现。

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