替代葡萄糖分解确保癌细胞的存活

糖代谢中的关键酶在氧化应激下特别容易和有效地失活。德国癌症研究中心(Deutsches Krebsforschungszentrum，DKFZ)的科学家现在已经证明，通过这种氧化，细胞切换到替代的糖分解途径，从而可以逃避氧化应激。癌细胞尤其受益于这种机制，这也可以保护它们免受与治疗相关的损伤。

糖分解中的核心酶之一GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)具有特殊特性：它被过氧化氢(H2O2)，并在此过程中被灭活。这导致细胞中提供能量的葡萄糖分解停止。

“在酵母细胞中，我们已经证明GAPDH的氧化失活将糖分解重定向到另一种代谢途径，这确保了酵母能够更好地耐受氧化应激。我们现在已经研究了这是否也适用于哺乳动物细胞，“德国癌症研究中心的Tobias Dick说。

作为功能分析的先决条件，研究人员使用了一种GAPDH突变体，该突变体具有抗氧化性，但在糖分解中非常正常地执行其功能。使用CRISPR-Cas基因剪刀，他们在细胞系和小鼠中用抗氧化突变体替换了正常的GAPDH。

使用这种方法，研究小组表明，GAPDH的氧化也允许哺乳动物细胞从提供能量的糖分解切换到所谓的磷酸戊糖途径。这种代谢途径不会向细胞产生能量，但它确实提供了还原分子NADPH，可用于中和有害氧化剂。

特别是肿瘤细胞在其发育的许多阶段暴露于增加的氧化应激。例如，当营养供应波动时，或者当单个细胞从肿瘤团块中分离并进入血液时，情况确实如此。癌细胞如何应对抗氧化的GAPDH?移植到小鼠身上的GAPDH突变癌细胞生长成肿瘤的速度明显慢于具有正常GAPDH的癌细胞。突变癌细胞表现出增加的氧化应激并且更频繁地死亡。这实际上是由于它们无法激活磷酸戊糖途径，如肿瘤中代谢物的测量所示。

正如预期的那样，当研究小组用化疗和放疗治疗荷瘤小鼠时，这进一步增加了肿瘤细胞中的氧化应激，具有协同效应，这意味着该疗法对GAPDH突变的癌细胞具有显着更大的影响。

“氧化应激是体内肿瘤细胞增殖和扩散的最重要障碍之一。因此，癌细胞特别依赖于应对这种情况的策略，“Tobias Dick解释说。“这些策略之一显然是GAPDH的氧化，它促进了戊糖磷酸途径，从而保护细胞免受NADPH的氧化损伤。有了这种快速作用的氧化保护，癌细胞可能会为自己争取宝贵的时间，直到其他较慢的适应机制生效。

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