研究人员解决干细胞心脏修复的主要障碍

西雅图华盛顿大学医学院的研究人员设计了不会产生危险心律失常的干细胞，这种并发症迄今为止阻碍了为受伤心脏开发干细胞疗法的努力。

“我们已经找到了我们必须解决的问题，以使这些细胞安全，”UW干细胞和再生医学医学研究所Chuck Murry实验室的博士后研究员Silvia Marchiano说。Marchiano是一篇论文的主要作者，该论文描述了6月<>日星期四发表在《细胞干细胞》杂志上的研究结果。这项工作是与西雅图公司Sana Biotechnology合作完成的。

在之前的研究中，Murry的团队使用由干细胞产生的心肌细胞来修复心肌梗塞引起的心肌损伤。当流向心肌的血液被阻塞时，就会发生这种类型的心脏病发作，从而导致心脏细胞死亡。心脏细胞不会再生，因此受影响的肌肉被疤痕组织取代。这会削弱心脏并损害其泵血能力。严重的损伤可导致心力衰竭和死亡。

为了创造他们的治疗性心脏细胞，西雅图的研究人员使用了多能干细胞。与专门成为特定细胞类型的成体干细胞不同，多能干细胞可以成为体内任何类型的细胞。

从2012年到2018年，西雅图团队成功地将多能干细胞注射到受损的心脏壁中，以创造新的肌肉来补充梗塞期间失去的肌肉。在动物研究中，他们表明移植的细胞将与心肌整合，与其他心脏细胞同步跳动并改善心脏的收缩力。这些发现表明，干细胞疗法有可能用于拯救受损的心脏。

但有一个主要的复杂因素。在植入的最初几周，心脏往往以危险的高速率跳动。除非能找到预防或抑制这个问题的方法，否则干细胞不能成为心肌梗塞和心力衰竭的安全治疗方法。

“我们的目标是创造工作收缩细胞，不会试图设定自己的节奏，”穆里说。

在成熟的心脏中，心率由称为起搏器细胞的特殊细胞调节。这些细胞定期产生电信号，诱导其他心脏细胞收缩。

在起搏器单元中，电压从负(超极化)到正极化(去极化)来回循环。Murry将其比作节拍器，正离子通过这些通道进出细胞。这个复极化和去极化周期发生的速率决定了心率。

然而，在早期胚胎心脏中，这个系统，其中相对较少的细胞成为专门的起搏器细胞，而其余的细胞已成为静止的收缩细胞，尚未发育。所有的细胞都是起搏器。Murry和他的同事怀疑移植的干细胞的行为就像早期胚胎细胞一样，混乱地产生信号并导致危险的心律。

为了弄清楚是什么导致这些细胞以这种方式表现，研究人员使用了一种称为RNA测序的技术来找出在细胞成熟时在不同时间产生的离子通道。测序显示，某些类型的离子通道在发育早期出现，然后随着细胞成熟而消失，而其他类型的离子通道则在发育后期出现。就像一个正在展开的谜团，这给了研究人员他们的嫌疑人名单。

为了确定哪些离子通道是携带导致心律失常电流的罪魁祸首，科学家们使用基于CRISPR的基因组编辑来系统地敲除去极化基因或激活复极化基因。事实证明，这出奇地复杂。他们假设会有一个离子通道导致心律失常，但没有一个单基因编辑消除了快速心律。然后，研究人员通过进行双重和三重基因编辑进行了“玩组合”的艰苦过程。令人烦恼的是，这些编辑都没有消除心律失常，有些似乎使情况变得更糟。

最后，科学家们创造了一个干细胞系，其中三个去极化基因被敲除，一个复极化基因被激活。这就成功了。由这些干细胞产生的心肌细胞是静止的，就像成人心肌一样，但是当给予电信号以模仿天然起搏器时，它们会收缩。研究人员称这些细胞为“MEDUSA”(用于修改电生理DNA以了解和抑制心律失常)。MEDUSA心肌细胞移植到心脏中，成熟为成人细胞，电整合到心肌中，并与自然起搏同步跳动，所有这些都不会产生危险的心率。穆里说，这是心脏再生的必要条件。

Murry警告说，需要对工程细胞进行额外的测试，但是，他补充说，“我认为我们已经克服了人类心脏再生的最大障碍。

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