研究人员揭示了DNA病毒复制所涉及的复杂组装过程

“先有鸡还是先有蛋?”长期以来，科学家们一直面临着关于人类腺病毒如何复制的类似问题：“病毒颗粒的组装和病毒基因组的包装哪个先出现?

现在，在今天发表在《自然》杂志上的一项新研究中，费城儿童医院(CHOP)的研究人员回答了这个问题，表明病毒蛋白使用一种称为相分离的过程来协调病毒后代的产生。

“这项研究回答了一个根本上重要的问题：病毒核酸如何进入颗粒内部，以便病毒后代可以传递到细胞，”费城儿童医院Weitzman实验室的研究助理Matthew Charman博士说。这些发现具有广泛的意义，从潜在的治疗干预到改善基因治疗的递送，以及扩大我们对基础细胞生物学的理解。

病毒劫持宿主细胞过程以复制和产生感染性后代，这些后代是病毒传播和传播的关键。为此，他们必须复制其病毒基因组并将这些基因组包装成病毒颗粒，以便感染周期可以继续。然而，关于如何在拥挤的核环境中协调基因组复制，粒子组装和基因组包装知之甚少。

“如果我们将病毒复制视为一条老式的牛奶装配线，我们知道牛奶瓶是如何形成的，并且它们是如何填充的，但在这项研究之前，填充它们的过程有点像一个黑匣子，”资深作者Matthew D. Weitzman博士说，他是CHOP病理学和实验室医学系的教授。

“我们的研究结果表明，病毒颗粒在病毒基因组周围形成。扩展类比，许多人认为瓶子必须在灌装之前制作，但事实证明瓶子实际上是在牛奶周围形成的。在Charman博士的带领下，我们已经证明，一种称为相分离的生物物理过程允许这个过程以有序，协调的方式发生。

新出现的证据表明，无膜隔室通过相分离在病毒感染的细胞内形成。这些被称为生物分子缩合物(BMC)的无膜隔室可以通过在富集的致密相中浓缩或隔离生物分子来调节生物过程，同时限制它们在光相中的浓度。

尽管BMCs与几种病毒过程有关，但没有足够的证据表明相分离在功能上有助于感染细胞中感染性病毒后代的组装。

为了研究BMCs在这一过程中的潜在作用，研究人员研究了腺病毒，一种核复制DNA病毒。由于参与基因组复制的腺病毒蛋白与参与颗粒组装和基因组包装的腺病毒蛋白不同，研究人员推断，专注于这种病毒将使他们能够剖析并更容易地识别相分离在特定病毒过程中的作用。

通过各种技术，包括高炔丙基甘氨酸(HPG)标记和荧光团点击化学，研究人员证明腺病毒52 kDa蛋白 - 一种专用的组装/包装蛋白 - 通过相分离产生自己的无膜结构，并在新感染颗粒的协调组装中发挥关键作用。

他们表明，52 kDa蛋白不仅将病毒衣壳蛋白组织成核BMC，而且这种组织对于组装包含病毒基因组的完整包装颗粒至关重要。

此外，研究人员对缺乏52 kDa蛋白的突变腺病毒进行了实验，并表明在没有病毒BMC的情况下形成了不完整的衣壳。因此，研究人员能够证明，通过改变细胞内这些无膜结构的形成，产生病毒后代的“装配线”不再正常工作。

“现在知道了这些步骤，问题就变成了：我们能否基于这种生物过程重新设计病毒，例如，成为基因治疗等创新的更好载体?” 查曼博士说。“了解病毒是如何产生的，开辟了一个世界，我们不仅可以在未来更有效地靶向这些病毒，还可以创建缺乏当前递送方法局限性的基因治疗工具。

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