为优化的耳管和其他植入式液体输送设备创建蓝图

中耳感染，即鼓膜后面充满空气的空间，包含微小的振动听力骨骼，每年影响全球超过700亿人。儿童特别容易发生耳部感染，其中40%的儿童会发展为复发性或慢性感染，这可能导致听力受损，言语和语言延迟，耳膜穿孔甚至危及生命的脑膜炎等并发症。

作为一种治疗方法，医生可能会通过手术将称为“鼓膜造瘘管”(TT)的耳管插入鼓膜，以在耳道和中耳之间形成一个开口。理想情况下，这些导管为中耳通风，为液体提供引流途径，并允许抗生素滴剂到达引起感染的细菌。但实际上，这些由塑料或金属制成的小型空心圆柱形装置的功能远非完美。

细菌可以形成生物膜，局部组织可以在其表面生长，从而阻塞TT的管腔并导致它们挤出。此外，在耳道中使用的抗生素滴耳液可能不再到达感染部位。这些并发症带来了风险，导致需要频繁的替代手术，给医疗保健系统带来相当大的经济成本。

重要的是，影响 TT 的问题也困扰着其他液体运输“植入式医疗导管”(IMC)，例如导管、分流器和各种用于大脑、肝脏、眼睛和其他器官的小管，其中高压屏障阻止液体流过导管。在寻求优质设备的过程中，生物医学工程师面临的根本挑战植根于减少IMC设备的尺寸和侵入性的冲突，其代价是增加其被阻塞和故障的风险。

现在，哈佛大学Wyss生物启发工程研究所，哈佛大学约翰A.保尔森工程与应用科学学院(SEAS)和波士顿马萨诸塞州眼耳科(MEE)的多学科研究合作通过创建解决这一挑战的广泛适用策略，为IMC提供了全面的设计改革。他们的方法使 IMC 能够在毫米尺度上实现可预测且有效的单向和双向流体输送，从而抵抗各种污染。

以由液体注入材料(iTTs，“注入鼓膜造口管”的缩写)制成的TT为例，它们共同优化了难以调和的功能，包括快速将药物输送到中耳中和排出液体，防止水从外部进入中耳，以及防止细菌和细胞粘附 到管子上，通过引入管子的新颖弯曲管腔几何形状。研究结果发表在《科学转化医学》最近的封面文章中。

“作为一名临床耳科医生，我每天治疗患有复发性耳部感染的儿科和成人患者，并且我经常放置鼓膜造瘘管，这是美国最常见的儿童外科手术。然而，TT医疗设备技术在过去50年中一直保持相对不变，“共同资深作者Aaron Remenschneider，医学博士，MPH说。

“鉴于我们的发现，我确实看到了慢性耳部感染患者的希望。我们的iTTs不仅显示出细胞粘附的减少和选择性液体运输的改善，而且我们展示了与标准护理控制TTs相比，iTTs如何减少鼓膜瘢痕形成和保留听力。

Remenschneider是哈佛医学院(HMS)的讲师，在MEE与合著者，MEE耳科医生同事和HMS助理教授Elliott Kozin博士密切合作，他还在MEE研究耳部疾病的治疗方法。

材料和临床科学家一起仔细聆听

在这次合作之前，共同资深作者Joanna Aizenberg博士是Wyss研究所的副教员和SEAS的Amy Smith Berylson材料科学教授，开创了具有全新功能的生物启发材料。其中包括SLIPS(“滑溜溜的液体注入多孔表面”的缩写)，它暴露了一层薄薄的油基液体，以防止各种生物体的生物污染，同时能够与其他流体进行特定的相互作用。

Aizenberg的团队将SLIPS技术应用于不同的工业和环境“生物污染”问题，为了寻找医疗领域未满足的需求，他们的材料可以帮助解决，他们咨询了Remenschneider，Kozin和其他医生。对TT和其他IMC进行全面设计改革成为Aizenberg团队以及Remenschneider和Kozin推动的长期合作的目标，其中还包括其他研究人员和临床医生。在推进过程中，跨机构项目被认定为Wyss研究所的验证项目，提供了额外的财务，技术和转化支持。

第一作者Haritosh Patel是Aizenberg实验室的工程研究生，Ida Pavlichenko博士是前Wyss技术开发研究员，开始使用具有液体注入表面的材料以及共同作者Jennifer Lewis的3D打印专业知识。

帕夫利琴科说：“作为一个经历过反复耳部感染及其一些疼痛和有害后果的孩子的母亲，我可以立即与临床问题联系起来，并强烈要求带头开展一个有可能解决它的项目。

“我们很快开始研究几何形状，将其作为解决 IMC 基本设计挑战的可能解决方案。令人惊讶的是，只有具有直内腔通道的圆柱形TT存在。我们假设将特定的曲率引入iTT的通道可以使它们在小范围内区分不同的流体。

在将iTT作为第一个应用的同时，该团队开发了一种更广泛适用的建模设计流程，可以应用于具有不同任务和身体位置的IMC。基于液体、材料和尺寸的物理参数，它从基于流体动力学的预测开始，预测毫米尺寸的IMC的特定几何形状，这些IMC由液体注入表面制成，以控制不同液体通过它们的定向传输。

“除了通过合理设计和制造的iTT原型在中耳体外模型中验证预测的液体运输外，我们还证明了它们对导致儿童耳部感染的五种最常见细菌菌株的粘附的抵抗力，”Patel说。这些菌株是由共同作者Paulo Bispo博士直接从慢性中耳感染患者中分离出来的，他是该项目的另一位MEE合作者和HMS的助理教授。

靠近人耳

为了研究他们的iTTs与传统TTs在与人耳相关的体内模型中的性能，合作者在龙猫的耳朵上测试了他们的方法，这是研究中耳疾病和治疗方法的黄金标准。龙猫的鼓膜大小与人类大致相同，听觉频率范围相似，Remenschneider和Kozin经常在他们的MEE研究实验室中使用它们。

帕特尔说：“检查所有必要的盒子，iTTs在植入龙猫的耳膜时，可以阻挡环境水，防止感染性积聚，减少疤痕，并保持通气和压力均衡。

Pavlichenko补充说：“重要的是，与传统的TT相比，它们保留了听力，并且能够更轻松，更可靠地将抗生素滴耳液剂量添加到中耳，这特别令人兴奋。

根据Remenschneider的说法，“通过iTT向中耳提供可靠的药物剂量为我们重新思考中耳甚至内耳疾病(如听力损失)的管理打开了大门。

“基于我们出色的安全性和有效性结果，iTTs接下来可以在人类患者的临床试验中进行测试。但同样让我们兴奋的是将我们的专利设计方法扩展到其他重要的 IMC，例如，作为大脑、眼睛和胆管的分流器。技术和制造过程甚至可以创建针对特定患者特征和需求优化的个性化设备，“Aizenberg说。

“我们设想，未来iTTs和其他IMC的材料和几何特性可以进行逆向工程，使它们适应不同的药物配方，并使它们成为药物发现过程的一部分，以实现有效的局部给药和治疗各种疾病。

“这是一个很好的例子，当你有创新的材料科学家，工程师和临床医生携手设计一种满足特定患者需求的新方法时会发生什么，”Wyss创始董事Donald Ingber博士说，他也是HMS和波士顿儿童医院的Judah Folkman血管生物学教授， 以及SEAS的Hansjörg Wyss生物启发工程教授。

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