可生物降解聚合物系统为治疗类风湿性关节炎提供新希望

由加州大学圣地亚哥分校工程师领导的一个团队开发了一种可生物降解的聚合物系统，通过与人体免疫系统的力量协同工作来治疗类风湿性关节炎，这是一种自身免疫和炎症性疾病。

这项研究建立在对调节免疫系统以治疗癌症和自身免疫性疾病的临床兴趣日益增加的基础上，以及以前对全反式维甲酸(ATRA)的工作，ATRA在体内自然产生并帮助细胞生长和发育。通过从生物材料工程实验室的角度应对这些挑战，该团队在以前的方法中增加了两项关键创新：局部释放和利用联合微环境以获得持续的有效性。

使用这种方法，将封装的ATRA直接注射到受类风湿性关节炎影响的关节中，在那里它至少保持数周的效力。在此期间，ATRA将致病细胞转化为疾病停止细胞，称为调节性T细胞，可以治疗或预防身体其他部位的疾病。

“从本质上讲，我们的系统将疾病部位变成了生产调节性T细胞的工厂，”加州大学圣地亚哥分校化学工程研究生David A. McBride说，他由纳米工程教授Nisarg Shah指导。“它使用可生物降解的生物材料来促进ATRA的定时释放，ATRA重新编程T细胞，以便它们可以治疗疾病。

该研究发表在Advanced Science上。麦克布赖德是该论文的合著者。

“这是一个非常有前途的研究领域，利用免疫工程中最新和最伟大的技术来对抗关节炎，”哈佛大学贝斯以色列女执事医学中心医学副教授Iannis Adamopoulous说，医学系，风湿病学系。

什么是ATRA?

ATRA是一种小分子，目前FDA批准用于治疗急性早幼粒细胞白血病(APML)。过去二十年的研究表明，它在治疗自身免疫性关节炎和缓解炎症方面也有希望。然而，该方法依赖于ATRA在全身自由传播，这可能导致免疫抑制和潜在的显着脱靶毒性，以及其他不必要的副作用。

“以前的工作确定ATRA在治疗自身免疫性关节炎方面具有潜力，但给药途径排除了这项工作与临床转化相关，”McBride说。

当ATRA使用可生物降解材料封装时，它可以以治疗浓度直接注射到关节中，但是当它扩散出关节时，它会以低得多的浓度进入循环，从而最大限度地减少或防止不良影响。如果没有生物材料封装提供的控释，患者每天需要多次注射才能达到相同的效果，这在大多数情况下是不切实际的。

工作原理

当人体免疫系统正常运作时，辅助性T细胞会在体内巡逻以寻找致病病原体。当检测到病原体时，辅助性T细胞可以招募额外的细胞来帮助对抗它。“这有点类似于你可能让警车在城市中漫游，当人们看到发生时，他们会要求备份以控制局势，”麦克布赖德说。

许多自身免疫性疾病是由“错误身份”引起的，其中这些细胞攻击感知到的危险目标，而该目标实际上是体内正常功能细胞的一部分。随后这种致病性T细胞的增殖，麦克布赖德称之为“坏苹果”，可能是遗传和环境因素的结合造成的，当它们召唤大型免疫细胞团队进行不必要的对峙时，会对身体造成严重破坏。

例如，“在1型糖尿病中，你有坏苹果，需要加强你的胰腺，”麦克布莱德说。“在多发性硬化症中，它反对你的神经元。在类风湿性关节炎中，它对您的关节不利。所以，你的免疫系统认识到这是要攻击的东西，它会去招募一堆额外的免疫细胞到这些地方，打一场战争，直到所有的病原体都消失了。只是，在这种情况下，它不是攻击病原体，而是身体的健康部位。

目前许多方法阻断了免疫细胞用来交流的化学信号，有效地防止致病性T细胞在不消除“坏苹果”的情况下调用增援。时间释放的ATRA将它们重新编程为调节性T细胞或“好苹果”。这些细胞仍然具有识别和激活关节的能力，但它们不是调用额外的免疫细胞，而是有助于解决炎症。在关节等不建议重复注射的区域，缓释配方允许足够的治疗暴露来扭转平衡。

ATRA对细胞机器读取细胞DNA的能力进行持久的修改，改善抗炎调节性T细胞的功能。这治疗疾病部位的T细胞，并产生特定于该病变组织的调节性T细胞。然后，当这些细胞移动到其他疾病位置时，它们可以帮助解决炎症并促进愈合。由于这些细胞对疾病具有特异性，因此它们不会干扰正常的免疫功能，从而使它们能够补充现有疗法或为需要它们的患者提供替代方案。

“最酷的部分是，以前坏苹果增殖的疾病治疗部位现在变成了一个可以产生调节器的地方，现在可以去巡逻身体并实际预防疾病，”麦克布赖德说。

现有方法的局限性

类风湿性关节炎患者经常使用改善疾病的抗风湿药物 (DMARD) 进行治疗，在许多患者中，这种方法效果很好。然而，大约三分之一的患者对一线DMARDs反应不足，并且它们有一些明显的缺点。

首先，在使用DMARDs时，一些患者更容易感染传染病，对疫苗的反应也较弱。在这方面，“大流行使公众对免疫抑制风险有了更多的了解，”麦克布赖德说。

此外，由于目前用于治疗类风湿性关节炎的大多数免疫抑制剂在系统中停留长达两周，因此如果发生危险感染，则无法选择停止治疗。当患者同时使用两种或多种治疗方法时，情况会更加复杂，由于疾病的复杂性，这种情况并不少见。使用多种强效免疫抑制剂会加剧感染或癌症的风险。

“如果你能有一个没有免疫抑制作用的治疗方案，你真的可以降低需要多种治疗方式来控制自身免疫性疾病的患者的风险，”麦克布赖德说。

最后，对于一些患者来说，免疫抑制剂在一段时间内效果良好，然后失去效力。当他们的身体产生中和药物的抗体或出现新的疾病途径时，就会发生这种情况。像这样的新疗法可能会补充DMARDs，补偿有效性的减弱或需要较低的剂量开始。

“在控制良好的患者中，减少或消除对免疫抑制药物的需求是可取的，”Shah说。“然而，当尝试时，研究表明这种疾病可能会再次爆发。因此，拥有非免疫抑制选择可能会有很长的路要走。

研究方法、挑战和下一步

该团队使用小鼠和人类细胞的组合测试了其生物材料封装方法。在取得积极成果后，他们过渡到自身免疫性关节炎的小鼠模型，更接近于模拟人类受试者自身免疫性疾病真实病例的显着复杂性。

这项工作需要多种疾病模型，每个模型都旨在证明团队假设的特定方面，并严格跟踪细胞从注射时的起源点到它们再循环并证明有效对抗疾病的其他位置。

目前，研究人员正在积极致力于商业化。“由于这是我第一次遇到这样的事情，我很难估计，但我们目前的目标是批准在五年内开始临床试验，”麦克布赖德说。为了评估可能的商业化途径，麦克布赖德参加了加州大学圣地亚哥分校全球企业家研究所(IGE)的NSF I-Corps和MedTech Accelerator计划。

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