在小鼠模型中专门针对胰腺而设计的脂质纳米颗粒

使用mRNA的疗法(如一些疫苗)在预防和治疗许多疾病方面具有巨大潜力。这些疗法通过将mRNA“指令”穿梭到靶细胞中来工作，为它们提供制造特定蛋白质的蓝图。这些蛋白质可以帮助组织再生，替换功能失调的蛋白质，或引发免疫反应，提供各种不同的治疗策略。

然而，治疗只有在能够达到目标时才有用。mRNA通常包装在脂质纳米颗粒内，使脆弱的货物保持完整，直到到达最终目的地。就目前而言，mRNA填充的脂质纳米颗粒通常只能到达少数细胞类型，例如免疫细胞和肝脏或脾脏中的细胞。设计这种可以靶向难以到达的器官(如心脏或胰腺)的脂质纳米颗粒，可以彻底改变各种疾病的治疗选择。

为了满足这一需求，卡内基梅隆大学的研究人员正在开发脂质纳米颗粒，旨在将mRNA特异性地携带到胰腺。他们最近发表在《科学进展》上的小鼠研究可能为糖尿病和癌症等顽固性胰腺疾病的新疗法铺平道路。

“脂质纳米颗粒本质上是微小的脂肪球，脂肪具有各种化学特性，可以影响它们穿过身体和靶向特定器官的能力，”国家生物医学成像和生物工程研究所(NIBIB)发现科学与技术部项目主任Luisa Russell博士解释说。“通过优化这些脂肪分子并研究替代药物递送途径，研究作者能够设计出一种脂质纳米颗粒，可以安全地将mRNA递送到小鼠的胰腺组织。

目前的mRNA药物递送途径包括肌内注射(用于疫苗)和静脉注射(用于一些研究性癌症治疗)。作为靶向递送的第一步，研究作者想知道不同的给药途径是否有助于将mRNA货物直接递送到胰腺。他们研究了通过腹膜内注射的mRNA递送，其中包括将药物直接注射到腹膜腔器官(包括肾脏，肠和胰腺)周围的液体中。

“虽然腹膜内注射不常用于人类，但这种类型的给药在临床上用于一些难以治疗的疾病，如卵巢癌，”高级研究作者，卡内基梅隆大学教授Kathryn Whitehead博士说。“对于非常严重的胰腺疾病，腹膜内注射的好处大于风险。

研究人员将萤火虫荧光素酶(一种常用于研究的生物发光蛋白)的mRNA指令包装成脂质纳米颗粒，然后通过静脉内或腹膜内将它们注射到小鼠体内。使用发光的萤火虫荧光素酶观察mRNA的行进位置，他们发现与静脉注射相比，腹膜内注射导致更丰富和更特异性地递送到胰腺。

接下来，研究人员开始优化构成纳米颗粒的脂肪分子的组成。不同的脂肪具有独特的化学性质 - 例如大小，电荷和疏水性 - 会影响纳米颗粒进入人体后会发生什么。使用的一种脂肪分子称为“辅助脂质”，之所以如此命名，是因为它有助于稳定纳米颗粒并提高其效力。研究人员想知道改变辅助脂质的电荷是否会影响纳米颗粒的靶向并将其引导到胰腺。在尝试了各种不同的纳米颗粒组合物后，研究人员发现了一种脂质的组合，可以改善小鼠的胰腺靶向性。

“在过去的几年里，人们对纳米颗粒中的脂质如何将mRNA递送重定向到不同的细胞和器官有了更多的了解，”第一研究作者，宾夕法尼亚大学博士后研究员Jilian Melamed博士说。“脂质化学影响纳米颗粒效力和特异性的确切方式仍在被发现，我们仍在努力了解单个脂质成分如何影响整体mRNA递送。

当作者调查其优化的纳米颗粒在胰腺中的确切位置时，他们惊讶地发现mRNA在胰岛细胞中含量最高，胰岛细胞仅占胰岛组织总数的1%-2%。胰岛细胞负责产生控制血液中葡萄糖的激素(如胰岛素)。这种特异性靶向可能具有潜在的下游临床应用。

“随着进一步发展，我们的研究可能会导致糖尿病或某些类型的胰腺癌的治疗方法，”怀特黑德说。“然而，这些潜在的治疗方法在进入临床试验之前需要更多的临床前研究。

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