不同类型的膀胱癌细胞具有共同的遗传血统

为什么一些膀胱癌对一种称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法具有耐药性?宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员发现，肿瘤内细胞的遗传和病理多样性可能是挑战的一部分。

通过与宾夕法尼亚州卫生局Milton S. Hershey医学中心及其他地区的肿瘤学家和研究人员合作，该团队正在努力寻找新的膀胱癌预防策略和治疗方法。

“科学家，医生和患者通常不会想到的一件事是癌症是一种进化性疾病，”病理学和实验室医学以及泌尿学副教授Joshua Warrick博士说。“当我们研究任何肿瘤的细节时，特别是膀胱癌，我们发现肿瘤的不同部分并不总是相同的。它们通常是异质的，具有不同的外观和遗传特征，这可能使它们对肿瘤学家来说具有挑战性。

美国每年诊断出大约 80，000 例膀胱癌病例。几十年来，研究人员一直使用铂类联合化疗来治疗从起源肿瘤扩散的转移性膀胱癌患者。治疗计划可能包括一种称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法。然而，大多数膀胱癌对这些检查点抑制剂具有耐药性，甚至有反应的患者也可能发现他们的肿瘤最终抵抗治疗。

膀胱癌通常被沃里克等病理学家归类为尿路上皮癌。但在局部晚期和转移性膀胱癌中，病理学家可能会在肿瘤内遇到混合组织学或不同类型的细胞。在膀胱癌的情况下，您可能有鳞状分化 - 一种与尿路上皮癌不同类型的癌细胞。

“这意味着你在某些患者中存在两种类型的肿瘤细胞，”Warrick说。“先前的研究告诉我们，这些患者的癌症可能对治疗反应较差。了解这些混合组织学肿瘤的生物学起源将有助于我们为这种不断发展的疾病开发新的治疗方法。

来自多个机构的研究人员和医生组成的大型团队与Warrick合作开展该项目，其中包括病理学和实验室医学，泌尿学以及生物化学和分子生物学副教授David DeGraff，他与纪念斯隆凯特琳(MSK)癌症中心的Hikmat Al-Ahmadie共同领导这项研究。

“这些合作是关键，”DeGraff说。“参与该项目的宾夕法尼亚州立大学研究人员以及我们在纪念斯隆凯特琳(MSK)癌症中心和其他地方的合作者帮助我们确保这项研究是转化的。临床观察塑造了实验室研究，反过来，我们的发现有朝一日可能会通过新的预防，诊断或治疗策略导致临床护理的变化。

首先，研究人员分析了在MSK收集的近850个膀胱肿瘤。其中，69%的肿瘤是纯尿路上皮癌，而10%有鳞状分化的证据。

为了研究肿瘤细胞分化以及通过更深入的方法驱动肿瘤分化的生物学过程，泌尿肿瘤学家如Jay Raman博士，Matt Kaag博士和医学肿瘤学家如Monika Joshi博士，向Warrick和DeGraff提供了在Milton S. Hershey医疗中心收集的患者肿瘤样本。通过宾夕法尼亚州立大学公共卫生科学、生物化学和分子生物学助理教授Vonn Walter和MSK的Wenhuo Hu领导的一系列实验和计算分析，研究人员更多地了解了肿瘤的遗传学。他们表明，虽然尿路上皮癌和鳞状细胞看起来不同，但它们具有共同的遗传祖先或起源细胞。

“我们是第一个展示这一概念的团体，”DeGraff说。“在疾病进展过程中，尿路上皮癌通过称为可塑性的过程转化为鳞状细胞，但它们共享相同的肿瘤细胞起源。在这项研究之前，关于尿路上皮癌的可塑性是否是肿瘤异质性的原因存在争议。

DeGraff研究FOXA1等基因的表达和失调如何导致癌症发展，这些基因是维持尿道，膀胱和其他区域中发现的尿路上皮细胞身份的关键。在这项特殊的研究中，他们发现FOXA1，GATA3和PPARG的表达缺失会导致膀胱癌的可塑性。

通过进一步的分析，研究人员确定具有鳞状分化的肿瘤区域具有独特的干扰素特征，或细胞响应癌症释放的信号蛋白，这会影响免疫系统与这些细胞的相互作用。他们发现，FOXA1的表达降低不仅激活鳞状细胞中的这种干扰素特征，而且具有混合组织学的肿瘤似乎对一种靶向称为PD-L1的蛋白质的免疫检查点抑制剂具有抗性。产生大量这种蛋白质的癌细胞更容易受到免疫疗法的影响。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

最终，DeGraff和Warrick表示，他们的研究对临床试验设计和患者护理有一些影响。他们指出，肿瘤内具有异质性或混合细胞类型的患者通常被排除在临床试验之外。由于正在开发针对癌症的分子预测测试，他们表示非常需要避免活检期间的采样偏差。如果只对肿瘤的选定区域进行采样，他们解释说分化的肿瘤细胞可能会被遗漏。

“我们的工作对于识别最有可能对某些免疫疗法产生反应的膀胱癌患者具有意义，”Warrick说。“我们发现形态学异质性，或肿瘤内不同细胞类型的存在，也意味着免疫环境中的异质性。需要进一步分析肿瘤并确定最佳治疗方法的临床试验。

如果没有病理学、检验医学和泌尿科的支持，以及捐赠样本进行研究的财政捐助者和患者的支持，就不可能更好地理解癌症。DeGraff指出，宾夕法尼亚州健康膀胱癌幸存者小组的贡献受到赞赏，并提醒他工作的重要性。

“作为一名大部分时间在实验室工作的科学家，与患者建立联系对我来说很有意义，”DeGraff说。“听到他们的故事并被他们的慷慨所感动，有助于临床医生和科学家推动这些重要发现向前发展。

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