研究人员揭示了推动抗生素耐药性的第一步

抗生素耐药性是一种全球健康威胁。仅在2019年，全世界估计就有1万人死于抗生素耐药细菌感染。为了解决这一日益严重的问题，贝勒医学院的研究人员一直在研究在分子水平上驱动抗生素耐药性的过程。

他们在《分子细胞》杂志上报道了促进对环丙沙星(简称环丙沙星)耐药性的关键和令人惊讶的第一步，环丙沙星是最常用的处方抗生素之一。这些发现指出了可以防止细菌产生耐药性的潜在策略，从而延长新旧抗生素的有效性。

“我们实验室以前的研究表明，当细菌暴露于压力环境时，例如环丙烷的存在，它们会引发一系列反应，试图在抗生素的毒性作用中存活下来，”共同通讯作者Susan M. Rosenberg博士说，Ben F. Love癌症研究和分子和人类遗传学教授， 贝勒的生物化学和分子生物学以及分子病毒学和微生物学。她还是贝勒Dan L Duncan综合癌症中心(DLDCCC)的项目负责人。

“我们发现环丙会触发促进突变的细胞应激反应。这种现象被称为应激诱导的诱变，会产生突变细菌，其中一些对环丙酮具有抗性。抗环丙酮的突变体继续生长，维持着无法再用环丙消除的感染。

Cipro诱导DNA分子断裂，这些断裂积聚在细菌内部，从而触发DNA损伤反应以修复断裂。罗森伯格实验室对压力诱导诱变步骤的发现表明，两种应激反应是必不可少的：一般应激反应和DNA损伤反应。

导致诱变增加的过程的一些下游步骤之前已经由Rosenberg实验室和她的同事揭示。在这项研究中，研究人员发现了抗生素导致DNA断裂和细菌开启DNA损伤反应之间第一步的分子机制。

“我们惊讶地发现一种意想不到的分子参与调节DNA修复，”第一作者，Rosenberg实验室博士后研究员Yin Zhai博士说。“通常，细胞通过产生介导所需功能的特定蛋白质来调节其活动。但在这种情况下，开启DNA修复反应的第一步不是激活产生某些蛋白质的某些基因。

相反，第一步包括破坏已经存在的蛋白质RNA聚合酶的活性。RNA聚合酶是蛋白质合成的关键。这种酶与DNA结合并将DNA编码的指令转录成RNA序列，然后将其翻译成蛋白质。

“我们发现RNA聚合酶在调节DNA修复中也起着重要作用，”翟说。“一种叫做核苷酸ppGpp的小分子存在于暴露于压力环境中的细菌中，通过两个独立的位点与RNA聚合酶结合，这两个位点对于开启修复反应和一般应激反应至关重要。干扰这些位点之一会关闭DNA修复，特别是在RNA聚合酶占据的DNA序列上。

“ppGpp与DNA结合的RNA聚合酶结合，告诉它停止并沿着DNA回溯以修复它，”共同通讯作者Christophe Herman博士说，他是分子和人类遗传学，分子病毒学和微生物学教授，也是DLDCCCC的成员。赫尔曼实验室之前在《自然》杂志上报道了修复-RNA-聚合酶的连接。

罗森伯格的实验室发现，DNA修复可能是一个容易出错的过程。随着断裂DNA链修复的进展，会发生改变原始DNA序列的错误，从而产生突变。其中一些突变会赋予细菌对环丙的抗性。“有趣的是，这些突变还诱导了对细菌以前从未见过的另外两种抗生素药物的耐药性，”翟说。

“我们对这些发现感到兴奋，”罗森伯格说。“它们为设计策略提供了新的机会，这些策略将干扰抗生素耐药性的发展，并帮助扭转这一全球健康威胁的潮流。此外，环丙醇破坏细菌DNA的方式与抗癌药物依托泊苷破坏肿瘤中的人类DNA的方式相同。我们希望这可能会导致对抗癌症化疗耐药性的新工具。

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