具有中和抗体的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒糖蛋白的首次高分辨率视图

自1930年代以来，科学家们探索了一种名为LCMV(淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒的缩写)的病毒，以揭示免疫系统的隐藏运作。该病毒由啮齿动物携带，这使其成为小鼠实验室研究的有用工具。通过研究小鼠免疫系统如何对抗LCMV，研究人员可以捕获免疫细胞和抗体。

早期的LCMV小鼠研究首次瞥见了免疫细胞如何识别入侵者以及T细胞如何记住过去的感染。1996年诺贝尔生理学或医学奖授予使用LCMV准确揭示免疫细胞如何区分病原体和人体自身细胞的科学家。

“LCMV已经使用了近一个世纪，作为了解宿主免疫反应如何处理病毒感染的灯塔，”前LJI博士后研究员Alex Moon-Walker博士说，他现在担任生物医学行业的研究员。

然而，在这段时间里，科学家们还没有清楚地看到LCMV用来感染宿主细胞的病毒机制。解决这种称为LCMV糖蛋白的机器的结构对于开发疫苗或未来针对该病毒的疗法非常重要。

现在，发表在《细胞化学生物学》(Cell Chemical Biology)上的一项新的LJI研究为科学家提供了融合前LCMV糖蛋白三聚体的首次观点。该3D结构精确地显示了病毒机器可能容易受到抗体攻击的位置。更重要的是，这项新研究首次表明工程抗体可以预防由病毒引起的疾病，为所需的医疗开辟了一条途径。

LCMV也是一种人类病原体，由居住在我们家庭和城市的老鼠传播。人们可能会因LCMV感染而病得很重，尤其是免疫系统受损的人，例如接受器官移植的人。该病毒还可以穿过胎盘并感染发育中的胎儿，导致严重的出生缺陷甚至胎儿死亡。

“尽管LCMV主要被描述为小鼠病原体，但不幸的是，该病毒也被忽视为人类病原体，”LJI讲师Kathryn Hastie博士说，他也是LJI抗体发现中心主任。“所以没有针对LCMV的疫苗或治疗方法。

“免疫系统擅长制造抗体，但你的免疫细胞无法完成它们的工作，除非它们能在病原体上看到正确的靶标。为了预防或治疗LCMV感染，我们需要知道病毒可能容易受到抗体攻击的地方，“LJI教授Shane Crotty博士说，他与LJI总裁兼首席执行官Erica Ollmann Saphire博士，Hastie和Moon-Walker共同领导了这项研究。

捕捉LCMV的实际应用

高分辨率观察LCMV的糖蛋白结构是发现病毒脆弱位置的重要一步。事实证明，这种结构很难捕捉，因为它倾向于展开。病毒结构实际上是一个移动的目标。一旦病毒进入啮齿动物或人类体内，病毒就会直奔宿主细胞。附着后，LCMV被带入宿主细胞内，在那里它被送到酸性的隔室。隔室内的酸性环境改变了LCMV糖蛋白的形状或构象，这种构象变化促进了病毒和宿主细胞膜之间的融合，这是病毒感染周期的关键步骤。抗体只有在融合前阶段能够捕获糖蛋白时才能对抗病毒。

“如果你能阻止糖蛋白经历这种构象变化，那么你基本上可以中和病原体并首先阻止它感染细胞，”Moon-Walker说。

对于这项新研究，Moon-Walker和Hastie设计了一种处于“预融合状态”的糖蛋白版本。他们的工作建立在Hastie对另一种危险病原体拉沙病毒的经验之上。

进入LCMV的窗口

拉沙病毒和LCMV都属于沙粒病毒科。拉沙也感染啮齿动物，但它比LCMV更有可能在人类宿主中引起严重症状，甚至死亡。2017年，Hastie解决了拉沙糖蛋白在预融合阶段的结构。她在Saphire实验室的工作展示了如何稳定一种棘手的糖蛋白，并作为新的LCMV研究的模板。

一旦他们获得了LCMV糖蛋白的稳定版本，研究人员就将其引入一种名为M28的抗体中。研究人员从拉沙病毒幸存者血液中发现的一种抗体中设计了M28。因为它们是相关的，拉沙和LCMV非常相似，M28也可以靶向LCMV并结合。

然后，科学家们使用一种称为冷冻电子显微镜的高分辨率成像技术，将LCMV糖蛋白与抗体M3一起捕获(“复合物”)的28D结构。新结构在近乎原子的水平上揭示了三边糖蛋白“三聚体”的细节。

研究人员还可以看到M28如何通过将LCMV糖蛋白“锁定”到其融合前状态来阻止感染。这是一个巨大的进步。正如Hastie所解释的那样，科学家们从未在小鼠或人类中发现一类针对LCMV的中和抗体。多亏了M28，LJI团队首次看到了LCMV疗法中的中和抗体可能攻击的位置。下一步是让Crotty实验室看看抗体是否可以预防或治疗这种疾病。

迈向LCMV疗法的一步

在小鼠实验中，研究人员发现M28可以作为对抗LCMV的治疗方法。工程抗体可以在病毒暴露前给予以阻断感染，或在暴露后给予以治疗感染。

“这是第一次有人证明人类抗体对LCMV的保护活性，”Hastie说。她想象有一天可能会在手术前对器官移植患者或在已知的LCMV暴露后对孕妇进行类似的治疗。

展望未来，研究人员有兴趣继续寻找更多可以中和LCMV的抗体。他们说，科学家有朝一日可能会找到交叉中和不同类型沙粒病毒的抗体，为针对拉沙病毒，LCMV和其他病原体的“泛沙粒病毒”疫苗打开大门。

Saphire相信合作努力将取得成功。“结合力量和组合工具揭示了目标，设计了治疗方法，并证明它会起作用，”她解释道。“该团队从一种病毒的见解到另一种病毒的见解，为人类健康创造了更广泛的保护。

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