合成聚合物可以取代人体的天然蛋白质吗

加州大学伯克利分校聚合物科学家徐婷这样认为。她开发了一种仅使用两种，四种或六个不同的构建块(目前用于塑料的构建块)来模仿天然蛋白质的特定功能的方法，并发现这些替代聚合物与真正的蛋白质一样有效，并且比试图复制自然的设计更容易合成。

作为概念验证，她使用基于机器学习或人工智能的设计方法来合成模仿血浆的聚合物。人工生物流体无需冷藏即可保持天然蛋白质生物标志物完好无损，甚至使天然蛋白质更耐高温 - 这是对真实血浆的改进。

蛋白质替代品或随机杂聚物(RHP)可能会改变生物医学应用的游戏规则，因为今天有很多精力用于调整天然蛋白质以做它们最初不是设计要做的事情，或者试图重建天然蛋白质的3D结构。模拟天然人类蛋白质的小分子的药物递送是一个热门的研究领域。

相反，人工智能可以选择正确数量、类型和排列的塑料构建块——例如，类似于牙科填充物中使用的那些——来模仿蛋白质的所需功能，并且可以使用简单的聚合物化学来制造它。

例如，在血浆的情况下，人造聚合物被设计用于溶解和稳定血液中的天然蛋白质生物标志物。Xu和她的团队还创造了一种合成聚合物的混合物来取代细胞的肠道，即所谓的细胞质。

在装满人工生物体液的试管中，细胞的纳米机器核糖体继续泵出天然蛋白质，就好像它们不在乎液体是天然的还是人造的。

“所有数据都表明，我们可以使用这个设计框架，这种理念来产生聚合物，以至于生物系统无法识别它是聚合物还是蛋白质，”加州大学伯克利分校化学和材料科学与工程教授徐说。

“我们愚弄生物学。整个想法是，如果你设计它并将你的塑料作为生态系统的一部分注入，它们应该表现得像蛋白质一样。如果其他蛋白质像，'好吧，你是我们的一部分'，那么没关系。

该设计框架还为设计混合生物系统打开了大门，其中塑料聚合物与天然蛋白质平滑相互作用以改善系统，例如光合作用。聚合物可以自然降解，使系统可回收和可持续。

“你开始考虑塑料的全新未来，而不是所有这些商品，”徐说，他也是劳伦斯伯克利国家实验室的教师科学家。

她和她的同事在8月<>日的《自然》杂志上发表了他们的研究结果。

生物和非生物聚合物的快乐组合

Xu认为活组织是蛋白质的复杂混合物，这些蛋白质进化为灵活地协同工作，对每种蛋白质的实际氨基酸序列的关注较少，而不是蛋白质的功能亚基，这些蛋白质相互作用的地方。就像在锁和钥匙机制中一样，钥匙是铝还是钢没有太大区别，所以功能亚单元的实际组成不如它们的作用重要。

由于这些天然蛋白质混合物是经过数百万年随机进化的，如果你使用正确的原理来设计和选择它们，应该有可能随机地创建类似的混合物，使用不同的构建块字母表，从而减轻科学家在活组织中重建确切蛋白质混合物的需要。

“大自然不会像我们在实验室里那样做很多自下而上的、分子的、精确驱动的设计，”徐说。“大自然需要灵活性才能到达它所在的地方。大自然没有说，让我们研究一下这种病毒的结构，并制造一种抗原来攻击它。它将表达一个抗原库，并从那里选择有效的抗原。

Xu说，可以利用这种随机性来设计与天然蛋白质很好地混合的合成聚合物，比今天的靶向技术更容易制造生物相容性塑料。

研究人员与加州大学伯克利分校教授应用统计学家Haiyan Huang合作，开发了深度学习方法，将天然蛋白质特性与塑料聚合物特性相匹配，以设计一种与天然蛋白质功能相似但不完全相同的人造聚合物。

例如，在试图设计一种稳定特定天然蛋白质的流体时，流体最重要的特性是聚合物亚基的电荷以及这些亚基是否喜欢与水相互作用——也就是说，它们是亲水的还是疏水的。合成聚合物的设计是为了匹配这些特性，但不是流体中天然蛋白质的其他特性。

Huang和研究生Shuni Li在一个包含约60，000种天然蛋白质的数据库上训练了深度学习技术 - 一种经典人工智能(AI)的混合体，Huang称之为改进的变分自动编码器(VAE)。这些蛋白质被分解成50个氨基酸片段，并将片段特性与仅由四个构建块组成的人造聚合物的特性进行比较。

根据研究生Zhiyuan Ruan在Xu实验室的实验反馈，该团队能够化学合成一组随机聚合物RHP，其在电荷和疏水性方面模仿天然蛋白质。

“我们观察自然界已经设计的序列空间，我们分析它，我们使聚合物与自然界已经进化的东西相匹配，它们起作用，”徐说。“你遵循蛋白质序列的程度决定了你获得的聚合物的性能。从已建立的系统中提取信息，例如天然存在的蛋白质，是最简单的捷径，使我们能够梳理出创建生物相容性聚合物的正确标准。

加州大学伯克利分校分子和细胞生物学，化学和物理学教授Carlos Bustamante实验室的同事进行了单分子光镊研究，并清楚地表明RHP可以模仿蛋白质的行为。

“这种类似的行为再次指出这样一个事实，即RHP可以采用类似于蛋白质的结构，并且维持其所采用结构的力量与在天然存在的蛋白质中起作用的力量非常相似，”Bustamante说。

Xu，Huang和他们的同事现在正试图模仿其他蛋白质特征，以在塑料中重现天然氨基酸聚合物的许多其他功能。

“现在，我们的目标是稳定蛋白质并模仿最基本的蛋白质功能，”黄说。“但随着RHP系统设计更加精致，我认为我们很自然地探索增强其他功能。我们正试图研究哪些序列组成可以提供有关RHP可以携带的可能的蛋白质功能或行为的信息。

该设计平台为天然和合成聚合物的混合系统打开了大门，但也提出了更容易制造生物相容性材料的方法，从人造泪液或软骨到可用于输送药物的涂层。

“如果你想开发生物材料与你的身体相互作用，做组织工程或药物输送，或者你想做支架涂层，你必须与生物系统兼容，”徐说。“这篇论文告诉你的是：这是设计规则。这就是你应该如何与生物体液接触。

她的最终目标是完全重新思考生物材料目前是如何设计的，因为目前的方法 - 主要集中在模仿天然蛋白质的氨基酸结构 - 不起作用。

“美国食品和药物管理局几十年来一直没有批准任何用于聚合物生物材料的新材料，我认为原因是许多合成聚合物并没有真正发挥作用 - 我们追求错误的方向，”她说。

“我们不会让生物学告诉我们应该如何设计材料。我们正在研究个人途径，个人因素，而不是从整体上看待它。生物学真的很复杂，但它是非常随机的。在处理材料时，您确实必须说同一种语言。这就是我想与材料界分享的内容。

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