研究人员详细介绍了突破性的安格曼综合征发展

德克萨斯A&M大学的研究人员开发了第一个针对Angelman综合征的分子疗法，以进入临床开发阶段。

在今天发表在《科学转化医学》上的一篇新文章中，德克萨斯A&M兽医与生物医学科学学院(VMBS)兽医病理生物学系副教授兼EDGES研究员Scott Dindot博士和他的团队分享了他们开发这种新型治疗候选药物的过程，也称为 4.4.PS。L 或 GTX-102。Dindot还是Ultragenyx的分子遗传学执行董事，该公司正在领导GTX-102的开发。

安格曼综合征 (AS) 是一种毁灭性的罕见神经遗传疾病，每年影响大约 1，15 名活产婴儿中的 000 名;该疾病是由大脑中母体UBE3A基因的功能丧失引发的，导致发育迟缓，言语缺失，运动或平衡障碍以及癫痫发作。

目前尚无批准的AS疗法，目前的护理标准侧重于行为疗法和控制特定症状，特别是经常影响AS患者的癫痫发作。

在健康个体中，从母亲遗传的UBE3A基因拷贝在大脑中表达，从父亲遗传的UBE3A基因拷贝被另一个基因关闭，称为UBE3A反义(UBE3A-AS)转录本。 患有AS的个体具有影响UBE3A母体拷贝表达或功能的突变，因此，他们的大脑中缺乏UBE3A蛋白。Dindot和他的团队开始研究，寻找一种方法来防止父系UBE3A基因沉默并重新激活缺陷蛋白的表达。

在他们的研究中，Dindot和他的团队使用不同的基因组方法来了解UBE3A-AS转录本如何在大脑中受到调节。他们的工作在UBE3A-AS中发现了一个以前未知的区域，他们认为该区域代表了哺乳动物基因的祖先起源。他们还认为该区域在调节UBE3A-AS的表达中起着关键作用。

“这个地区的部分地区在30多万年的时间里保持不变，”Dindot说。“UBE3A-AS转录本是一个非常复杂的基因。它是什么以及如何监管已经争论了多年。

然后，研究小组开发了反义寡核苷酸(ASOs) - 由DNA和RNA组成的小合成分子 - 以靶向UBE3A-AS转录本中的保守区域。ASO药物通过与靶RNA结合并切割它来起作用，导致基因停止制造RNA。

研究小组发现，靶向保守区域的ASO有效地关闭了UBE3A-AS，这反过来又重新激活了父系UBE3A等位基因的表达。研究表明，ASO重新激活了父系UBE3A等位基因的表达，并增加了AS个体培养神经元中的UBE3A蛋白。

作为这项研究的结果，Dindot开发了名为GTX-102的先导化合物，目前正在临床开发中。

“我们使用了一种新颖的方法来设计ASO，针对基因的非常特定的部分，而不仅仅是提供药物治疗症状，”Dindot说。“从理论上讲，这种治疗是针对病情的核心。

GTX-1在美国，英国和加拿大进行的2/102期临床试验的中期数据先前表明，该化合物在患有AS的儿科患者中显示出“有意义的改善”。

“展望未来，我们的研究和发现不仅为AS提供了希望，而且还为开发其他遗传疾病的ASO疗法提供了前进的道路，”Dindot说。

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