研究使用碱基编辑来纠正导致罕见免疫缺陷的突变

加州大学洛杉矶分校领导的一项新研究表明，先进的基因组编辑技术可以用作罕见和致命的遗传病CD3 delta严重联合免疫缺陷的一次性治疗。

这种情况也称为CD3 delta SCID，是由CD3D基因突变引起的，该突变阻止了血液干细胞T细胞正常发育所需的CD3 delta蛋白的产生。

没有T细胞，出生时患有CD3 delta SCID的婴儿无法抵抗感染，如果不治疗，通常会在生命的头两年内死亡。目前，骨髓移植是唯一可用的治疗方法，但该程序具有重大风险。

在发表在《细胞》杂志上的一项研究中，研究人员表明，一种称为碱基编辑的新基因组编辑技术可以纠正导致血液干细胞中CD3 delta SCID的突变，并恢复其产生T细胞的能力。

这种潜在的疗法是Donald Kohn博士和Gay Crooks博士实验室合作的结果，他们都是加州大学洛杉矶分校Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员，也是该研究的资深作者。

Kohn的实验室此前已经为几种免疫系统缺陷开发了成功的基因疗法，包括其他形式的SCID。他和他的同事应加拿大阿尔伯塔省儿童医院研究所的儿科血液学家和免疫学家Nicola Wright博士的要求将注意力转向CD3 delta SCID，后者为患者寻找更好的治疗选择。

CD3 delta SCID在加拿大和墨西哥之间迁移的门诺派社区中很普遍。“由于新生儿在墨西哥没有接受SCID筛查，我经常看到被诊断出较晚并返回加拿大的婴儿病得很重，”赖特说。

当科恩向他的实验室提出赖特的请求时，格蕾丝·麦考利(Grace McAuley)当时是一名研究助理，在加州大学洛杉矶分校(UCLA)大四结束时加入了实验室，她提出了一个大胆的想法。

“格蕾丝建议我们尝试碱基编辑，这是我实验室以前从未尝试过的非常新的技术，”微生物学，免疫学和分子遗传学以及儿科的杰出教授Kohn说。

碱基编辑是一种超精确的基因组编辑形式，使科学家能够纠正DNA中的单字母突变。DNA由四个化学碱基组成，称为A，T，C和G;这些碱基配对在一起，形成DNA双螺旋梯形结构中的“梯级”。

虽然其他基因编辑平台，如CRISPR-Cas9，切割染色体的两条链以改变DNA，但碱基编辑会化学地将一个DNA碱基字母改变为另一个DNA碱基字母 - 例如A到G，使染色体完整。

“一开始我有一个非常陡峭的学习曲线，当时基础编辑不起作用，”McAuley说，他现在正在加州大学圣地亚哥分校攻读医学博士，并且是该研究的共同第一作者。“但我继续前进。我的目标是帮助尽快将这种疗法送到诊所。

McAuley联系了Broad Institute的David Liu，他是基础编辑的发明者，就如何评估该技术在这种特定用途下的安全性提供建议。最终，McAuley发现了一种碱基编辑器，该编辑器在纠正致病基因突变方面非常有效。

由于这种疾病极为罕见，因此为加州大学洛杉矶分校的研究获得患者干细胞是一项重大挑战。当Wright向研究人员提供由正在接受骨髓移植的CD3 delta SCID患者捐赠的血液干细胞时，该项目得到了推动。

碱基编辑器在三个实验室实验中平均校正了近71%的患者干细胞。

接下来，McAuley与加州大学洛杉矶分校风湿病学临床讲师Gloria Yiu博士合作，测试校正后的细胞是否可以产生T细胞。Yiu使用了人工胸腺类器官，这是由Crooks实验室开发的干细胞衍生组织模型，模仿人类胸腺的环境 - 血液干细胞变成T细胞的器官。

当校正后的血液干细胞被引入人工胸腺类器官时，它们产生了功能齐全且成熟的T细胞。

“由于人工胸腺类器官如此有效地支持成熟T细胞的发育，因此它是表明患者干细胞的基础编辑可以修复这种疾病中出现的缺陷的理想系统，”Yiu说，他也是该研究的共同第一作者。

作为最后一步，McAuley通过将校正后的干细胞移植到小鼠体内来研究它们的寿命。校正后的细胞在移植后保留了四个月，表明碱基编辑已经纠正了真正的自我更新血液干细胞的突变。研究结果表明，矫正的血液干细胞可以长期存在，并产生患者健康生活所需的T细胞。

“这个项目是团队科学的美丽图景，临床需求和科学专业知识是一致的，”病理学和实验室医学教授克鲁克斯说。“每个团队成员在使这项工作取得成功方面发挥了至关重要的作用。

该研究小组现在正在与Wright合作，研究如何将新方法引入来自加拿大，墨西哥和美国的CD3 delta SCID婴儿的临床试验中。

本文中描述的治疗方法仅用于临床前测试，尚未在人体中进行测试或被食品和药物管理局批准为安全有效地用于人类。该技术由加州大学洛杉矶分校技术开发小组代表加州大学董事会提交的专利申请涵盖，Kohn和McAuley被列为共同发明人。

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