新的药物组合共同作用以减少小鼠的肺部肿瘤

癌症治疗长期以来一直朝着个性化方向发展——根据特定的遗传和分子模式，找到适合患者独特肿瘤的正确药物。许多这些靶向疗法非常有效，但并非适用于所有癌症，包括具有LKB1基因突变的非小细胞肺癌(NSCLCs)。

由Salk研究所教授Reuben Shaw和前博士后研究员Lillian Eichner(现在是西北大学助理教授)领导的一项新研究表明，FDA批准的曲美替尼和恩蒂诺他(目前正在临床试验中)可以同时给药，以在LKB1突变NSCLC小鼠中产生越来越少的肿瘤。

研究结果于17年2023月<>日发表在《科学进展》上。

“对于具有LKB1突变的非小细胞肺癌病例，标准的化疗和免疫疗法治疗无效，”该研究的高级和共同通讯作者，Salk癌症中心主任Shaw说。“我们的研究结果表明，有一种方法可以使用FDA批准或已经在临床试验中的药物来针对这些病例，因此这项工作可以很容易地用于人体临床试验。

大约20%的NSCLC具有LKB1基因突变，这意味着目前市场上没有针对这种癌症类型的患者的有效靶向疗法。为了创造一种可以靶向LKB1突变的疗法，研究人员转向组蛋白脱乙酰酶(HDACs)。HDAC是与肿瘤生长和癌症转移相关的蛋白质，在实体瘤中具有特征性的过表达。

几种HDAC抑制剂药物已经获得FDA批准(对人类使用安全)用于特定形式的淋巴瘤，但缺乏关于它们在实体瘤中的疗效或携带特定遗传改变的肿瘤是否可能表现出更高的治疗潜力的数据。

基于先前将LKB1基因与其他三种HDAC联系起来的发现，这些HDAC都依赖于HDAC3，该团队首先对NSCLC小鼠模型中的HDAC3进行了遗传分析，发现了HDAC3在多个模型中意想不到的关键作用。在确定HDAC3对难以治疗的LKB1突变肿瘤的生长至关重要之后，研究人员接下来研究了药理学阻断HDAC3是否可以产生类似的有效效果。

该团队对测试两种药物感到好奇，entinostat(临床试验中已知针对HDAC1和HDAC3的HDAC抑制剂)和FDA批准的曲美替尼(一种与癌症相关的不同类别酶的抑制剂)。肿瘤通常对曲美替尼迅速产生耐药性，但与抑制HDAC3下游蛋白质的药物共同治疗有助于降低这种耐药性。

由于这种蛋白质依赖于HDAC3，研究人员认为，靶向HDAC3的药物(如entinostat)也有助于控制曲美替尼耐药性。

在用不同的治疗方案治疗LKB1突变肺癌小鼠42天后，研究小组发现，给予恩替诺他和曲美替尼的小鼠与未治疗的小鼠相比，肿瘤体积减少79%，肺部肿瘤减少63%。此外，研究小组证实，在肿瘤对曲美替尼耐药的情况下，entinostat是一种可行的治疗选择。

“我们认为整个HDAC酶类与LKB1突变肺癌的原因直接相关。但我们不知道HDAC3在肺肿瘤生长中的具体作用，“第一和共同通讯作者Eichner说。“我们现在已经证明HDAC3在肺癌中是必不可少的，并且它是治疗耐药性的可药性弱点。

这些发现可能会导致临床试验在人体中测试新方案，因为恩替诺他已经在临床试验中，曲美替尼已获得FDA批准。重要的是，Shaw认为这一发现对NSCLC以外的癌症具有变革性意义，在淋巴瘤，黑色素瘤和胰腺癌中具有潜在的应用。

“我们的实验室多年来一直致力于这个项目，朝着这些发现迈出了小而有意义的一步，”William R. Brody的持有人Shaw说。“这确实是一个成功的故事，说明基础发现科学如何在不远的将来带来治疗解决方案。

“我的独立实验室很幸运能成为西北大学范伯格医学院卢里癌症中心的一部分，该中心非常支持转化研究。我们希望这种环境将有助于启动基于这些发现的临床试验，“Eichner说。

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