研究人员阐明了Tip60酶在导致阿尔茨海默病的遗传破坏中的作用

德雷塞尔大学的研究人员在大脑中发现了一种新的调节机制，这种机制对于制造促进健康大脑功能的正确蛋白质至关重要，其功能障碍可能是阿尔茨海默病发展的早期因素。

脑细胞不断变化，以响应环境刺激并记录新的记忆。这种复杂的大脑能力依赖于脑细胞使用称为替代RNA剪接的过程产生同一蛋白质的不同功能变体的能力。

最近的研究报告了阿尔茨海默氏症患者大脑中基因RNA剪接的缺陷，这导致的结论是剪接中断被认为是阿尔茨海默病的指标。大脑中这些剪接中断的原因仍然未知，这阻碍了针对这种缺陷的治疗方法的发展。

由博士生Akanksha Bhatnagar和教授Felice Elefant博士领导的团队是德雷克塞尔艺术与科学学院的生物学研究人员，他们首先发现了Tip60酶在与大脑中的某些RNA结合以控制它们如何剪接中的作用。

研究人员认为，这种功能特别重要，因为这种RNA剪接最终会产生学习和记忆所需的蛋白质多样性，并且Tip60结合的大多数RNA是由与阿尔茨海默病进展有关的基因编码的。

Elefant实验室2018年的一项德雷克塞尔研究表明，恢复Tip60酶可以平衡大脑中的酶，并逆转阿尔茨海默氏症模型系统中的症状。在这项研究的基础上，Elefant，Bhatnagar和他们的团队 - 他们的研究结果发表在神经科学杂志上 - 发现Tip60不仅调节基因激活以制造RNA，它还调节RNA拼接方式以产生多种蛋白质变体，这已被证明有助于逆转阿尔茨海默氏症症状。

“我们之前已经证明，阿尔茨海默病大脑中的Tip60酶水平会耗尽，这种消耗会导致一些基因失活。然而，通过这种新的RNA剪接功能，我们现在表明Tip60也不存在与RNA结合以允许在大脑中进行适当的剪接，并且可能导致在阿尔茨海默病中观察到的一些剪接缺陷，“Elefant说。

研究人员发现，在阿尔茨海默氏症模型中恢复耗尽的Tip60，不仅可以挽救基因激活，还可以部分防止剪接破坏 - 证明Tip60酶可以成为药物靶标，以防止阿尔茨海默氏症中出现的两种不同过程出错。

“RNA在基因的编码，解码，调节和表达中至关重要，”Akanksha Bhatnagar说。“在阿尔茨海默氏症的大脑中，不仅RNA的产生被关闭，而且RNA组装产生蛋白质的方式也是不正确的。这是阿尔茨海默病难题中的关键部分，为理解疾病原因打开了新的大门。

德雷克塞尔的Elefant实验室还探索了环境变化如何影响阿尔茨海默病。

"超过95%的阿尔茨海默氏症病例与父母没有明确的遗传联系，它们由于外部因素或表观遗传学而零星出现，“Bhatnagar说。“我们想知道环境变化如何以及为什么会影响阿尔茨海默氏症，其中一种方式是通过我们研究的酶Tip60。

根据该团队的说法，这些发现可能导致药物设计和阿尔茨海默氏症治疗的重要发展。

“如果我们能够在缺陷发生之前弄清楚哪些基因正在改变，那么这些RNA变异有可能作为早期识别阿尔茨海默病的生物标志物，”Bhatnagar说。

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