确定耐药性癫痫的潜在治疗靶点

塔夫茨大学医学院的研究人员及其同事已经确定了一种小分子，可能有助于治疗癫痫患者，其病情对通常用于管理癫痫发作的苯二氮卓类药物具有抗药性。这项研究在实验室细胞和啮齿动物中进行，于7月<>日在线发表在Cell Reports Medicine上。

不受控制的癫痫会导致持续五分钟或更长时间的频繁和长时间癫痫发作，从而导致脑细胞损伤甚至死亡。这种情况影响了美国估计有3万人，全世界还有数百万人。

当大脑中神经元信号传导的复杂、微妙的平衡出现故障时，就会发生癫痫，导致神经元放电过多并引发癫痫发作。苯二氮卓类药物减慢了神经元之间传播的信息。

“虽然癫痫发作通常可以通过药物控制，但高达30%的癫痫患者在一段时间后会产生耐药性，”该研究的共同第一作者Krithika Abiraman说，他是塔夫茨大学医学院神经科学系的科学家。

科学家们正在大脑中寻找可以恢复正常信号的目标。他们专注于一种名为KCC2的氯化钾共转运蛋白。在正常大脑中，KCC2有助于将氯化物从神经细胞中泵出，这有助于阻止神经元过度放电。

“以前对啮齿动物和人类的研究表明，大脑中低KCC2水平和活动与耐药性和长期癫痫发作有关，”共同第一作者，神经科学系科学家Shu Fun Josephine Ng解释说。Ng和Abiraman都在Stephen Moss的实验室工作，Stephen Moss是医学院神经科学教授，塔夫茨生物医学科学研究生院的项目教师，也是该研究的通讯作者。

阿斯利康的合作者筛选了超过一百万种化合物，以确定可能影响大脑中KCC2活性的化合物家族。

科学家们测试了该家族中的一种化合物 - 化合物350 - 并观察到与苯二氮卓类药物结合使用，化合物350降低了具有耐药性癫痫发作的啮齿动物的癫痫发作活性。

“我们还观察到，用苯二氮卓类和化合物350治疗的小鼠在大脑中的细胞死亡率低于仅用苯二氮卓类药物治疗的小鼠，”Ng说，并补充说这很可能是因为用这两种药物治疗的啮齿动物没有那么多癫痫发作。

“我们已经确定的小分子有能力被开发为缓解耐药性癫痫和神经退行性疾病的一流药物，”莫斯说。“与Ovid Therapeutics合作，这些化合物目前正在临床开发中。

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