研究表明新生物素从内部和外部攻击BRCA突变的癌细胞

随着药物novobiocin的首次临床试验即将为携带BRCA基因突变的癌症患者开放，Dana-Farber癌症研究所的新研究表明该药物对肿瘤细胞构成双重威胁。

正如今天在Nature Communications上报道的那样，研究人员发现，除了瞄准BRCA突变细胞的内部运作外，novobiocin还煽动免疫系统对细胞的攻击。研究结果表明，即使novobiocin在临床试验中证明与预期的那样有效，如果与放大免疫反应的药物配对，它的效果可能会明显更好。

今年1月，美国食品和药物管理局批准新生物素用于携带BRCA2或BRCA1基因突变的癌症患者的临床试验。该试验将由Dana-Farber研究人员领导，预计将于<>月<>日开始招募患者。

“Novobiocin是POLθ的抑制剂，POLθ是一种对BRCA1或BRCA2突变的癌症存活至关重要的酶，”该研究的主要作者，Dana-Farber的Jeffrey Patterson-Fortin博士解释说。“从以前的研究中，我们知道用novobiocin禁用POLθ可以BRCA1或BRCA2突变癌症。在这里，我们想研究免疫微环境 - 肿瘤内的免疫系统细胞 - 对新生物素抗癌作用的贡献。

使用两种肿瘤模型 - 一种是具有BRCA1突变的三阴性乳腺癌，另一种是具有BRCA2突变的胰腺癌 - 研究人员表明，novobiocin加剧了细胞分裂中已经发生的混乱，对肿瘤细胞具有致命的后果。

他们发现这种药物导致肿瘤细胞越来越多地充斥着微核 - 含有受损染色体片段的微型细胞核。染色体片段很容易滑过微核膜的间隙并进入细胞的细胞质，激活称为cGAS / STING的蛋白质途径。该途径导致抗病CD8 T细胞侵入肿瘤并进入攻击模式。+

为了确定这一过程对新生物素的肿瘤细胞杀伤作用负责的程度，Patterson-Fortin和他的同事从两种肿瘤模型中耗尽了CD8 T细胞，发现新生物素的作用急剧减弱。“这表明免疫系统的刺激是novobiocin有效性的主要部分，除了对肿瘤细胞的直接影响，”该研究的资深作者，Dana-Farber的医学博士Geoffrey Shapiro博士说。+

肿瘤细胞适应新生物素存在的方法之一是增加PD-L1蛋白的产生，这有助于抵御T细胞攻击，Shapiro继续说道。这表明将新生物素与PD-1阻断剂联合使用可能比单独使用新生物素更有效。研究人员希望在未来启动该组合的临床试验。

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