科学家让真菌泄露他们的秘密

莱斯大学化学和生物分子工程师Xue Sherry Gao和合作者使用一种同时修改真菌基因组中多个位点的方法，哄骗真菌揭示他们最保守的秘密，加快了新药发现的步伐。

这是该技术多重 碱基编辑(MBE)首次被部署为挖掘真菌基因组以寻找医学上有用的化合物的工具。与单基因编辑相比，MBE平台在同等实验环境中将研究时间缩短了80%以上，从估计的三个月缩短到大约两周。

真菌和其他生物产生生物活性小分子，如青霉素，以保护自己免受疾病因子的侵害。这些生物活性天然产物(NPs)可用作药物或设计新药的分子蓝图。

利用MBE技术，莱斯布朗工程学院的Gao实验室诱导真菌产生更多的天然化合物，包括一些以前为科学界所知的化合物。

该研究发表在《美国化学学会杂志》上。

碱基编辑是指使用基于CRISPR的工具来修改DNA螺旋阶梯中的阶梯，称为碱基对。以前，使用碱基编辑的基因修饰必须一次进行一次一个，这使得研究过程更加耗时。“我们创造了一种新的机制，使碱基编辑能够在多个基因组位点上工作，因此是'多重'，”高说。

Gao和她的团队首先通过靶向一种称为构巢曲霉的真菌菌株中编码色素的基因来测试他们新的碱基编辑平台的功效。MBE支持的基因组编辑的有效性和精确性在A. nidulans菌落显示的变化颜色中很容易看到。

“对我来说，真菌基因组是一个宝藏，”高说，指的是真菌衍生化合物的巨大医学潜力。“然而，在大多数情况下，真菌在实验室中'保持自我'，不会产生我们正在寻找的生物活性小分子。换句话说，我们感兴趣的大多数基因或生物合成基因簇都是“神秘的”，这意味着它们没有表达其全部的生物合成潜力。

“指导生物体产生这些医学上有用的化合物的遗传，表观遗传和环境因素在真菌中非常复杂，”高说。在MBE平台的支持下，她的团队可以轻松删除几个限制生物活性小分子生产的调控基因。“我们可以观察到消除那些使生物合成机制沉默的因素的协同效应，”她说。

去抑制后，工程真菌菌株产生更多的生物活性分子，每个分子都有自己独特的化学特征。在一次测定中产生的30种NP中有<>种是新的，从未报道过的化合物。

“这些化合物可能是有用的抗生素或抗癌药物，”高说。“我们正在弄清楚这些化合物的生物学功能是什么，我们正在与贝勒医学院的小组合作进行药理学小分子药物发现。

在为期五年的美国国立卫生研究院资助下，Gao的研究探索了真菌基因组，以寻找合成NPs的基因簇。 “美国食品和药物管理局批准的临床药物中约有50%是NPs或NP衍生物，”真菌衍生的NPs“是必不可少的药物来源，”她说。青霉素，洛伐他汀和环孢素是源自真菌NPs的药物的一些例子。

高是TN化学和生物分子工程法学助理教授和生物工程和化学助理教授，是2022年美国国家科学基金会享有盛誉的CAREER奖的获得者。她的实验室之前的发现包括一种真菌生物催化剂，制药商可以用来控制分子的3D结构，以及一种检测SARS-CoV-2(导致的病毒)RNA的工具。

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