图雷特综合征 (TS) 是一种常见的疾病，其特征是无法控制的运动或发声抽搐，表现在儿童时期，可能干扰学校表现、人际关系和生活质量。耶鲁大学的一个研究小组使用来自患者的干细胞来构建3D模型，这些模型反映了他们在培养皿中的部分大脑发育，阐明了这种情况发生的原因背后的机制。先前的研究已经确定了与一般人群相比，TS患者的基底神经节(大脑皮层下的大脑区域，控制语言和熟练运动)的差异。

在这些患者中，基底神经节的尺寸较小，并且包含较少的某些类型的特殊神经元，这些神经元调节基底神经节如何接收和详细说明来自皮层的信息。这些是中间神经元，仅在中枢神经系统中发现的神经元，对于控制抑制至关重要。

研究小组使用干细胞来创建类似于基底神经节的类器官，以了解为什么这些神经元不存在。类器官是3D细胞配置，模拟了一组TS患者在胚胎发育过程中大脑的这一部分是如何生长的。

这些模型揭示了这种疾病背后的潜在病理生理学，研究小组希望最终能带来新的治疗方法。研究结果发表在《分子精神病学》上。

“如果我们想预防像图雷特综合征这样的疾病，我们需要研究疾病首次出现的最开始，”耶鲁儿童研究中心哈里斯教授，该研究的资深作者Flora Vaccarino博士说。“类器官是一种回到过去并观察疾病发展机制的方法。

与基底神经节差异相关的图雷特综合征

TS 通常首先出现在 10 至 <> 岁的学龄儿童中，并且经常与注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和强迫症 (OCD) 同时发生。患有 TS 的儿童会出现抽搐，这是不自主的运动，例如眨眼、清嗓子和发声。

虽然有时他们可能能够暂时抑制他们的抽搐，但这需要付出巨大的努力。在严重的情况下，抽搐可能会导致自残行为。这种疾病通常在成年期得到改善 - 在超过一半的病例中，抽搐变得不那么明显，损害也更少。虽然它是高度可遗传的，但研究人员已经确定了很少的基因与这种情况有关。

“基底神经节调节我们没有意识思考的运动程序，例如说话，”Vaccarino说。“我们的许多动作——走路、骑自行车——从我们小时候学习它们的时候就根深蒂固了，现在我们只是不假思索地做它们。这些程序存储在基底神经节中。

然而，当基底神经节的发展出错时，可能会出现抽搐等异常运动。“你正在做某事，突然间你觉得有必要清清嗓子或说一句话。它与你正在做的运动无关，但它会不由自主地弹出，“她说。

影像学检查显示，患有 TS 的儿童和年轻成人的基底神经节略小。出于好奇，Vaccarino的小组之前对已故TS患者的基底神经节死后样本进行了研究，这些患者捐赠了他们的大脑用于研究。该研究表明，在调节基底神经节如何响应皮质信号方面至关重要的抑制性中间神经元较少。

“当缺乏这些抑制性中间神经元时，”Vaccarino说，“我们认为由于皮质刺激没有被抑制，你有异常运动。

然而，为什么这些神经元在TS患者中缺失仍然是一个谜。研究人员不知道他们是否在以后的生活中死亡，或者可能完全无法发育。当时在Vaccarino实验室的研究生Melanie Brady博士决定进行调查。

图雷特类器官揭示神经系统异常

在他们的最新研究中，该团队招募了五名TS患者，以及11名对照组。他们从每位患者身上采集了少量皮肤细胞样本，以产生诱导多能干细胞系。

多能干细胞可以被编程成各种细胞，包括基底神经节的神经元。这涉及将多能细胞系生长成称为类器官的细胞的3D组装，在那里它们在模仿胚胎发育的过程中逐渐分化为神经元。

“类器官为我们提供了一次检查多种细胞类型的独特能力，并帮助我们以患者特定的方式更好地了解人脑的复杂多样性，”Brady说。然后可以在来自对照组和TS个体的类器官之间比较基底神经节神经元的发育。

首先，研究小组想研究TS类器官与对照组中抑制性中间神经元的存在。他们使用免疫细胞化学分析来可视化蛋白质，并测序RNA以检测抑制性神经元间特异性转录物。两种方法都证实了TS类器官中抑制性中间神经元的减少。

“这表明这些神经元并没有丢失;它们一开始就没有被生成，“瓦卡里诺说。“从类器官发育的一开始，我们就看到这些细胞根本不存在。

此外，本应成为抑制性中间神经元的祖细胞正在产生不同类型的细胞，导致TS类器官中神经元的异常模式化。

研究小组还寻找了基底神经节中间神经元缺陷和畸形背后的潜在原因。

他们发现TS神经干细胞对一种叫做Sonic Hedgehog的形态原的反应降低，这种形态原对正常大脑中基底神经节的发育至关重要，并且在培养的早期阶段被添加以产生基底神经节类器官。研究人员认为，这种异常反应与TS类器官显示的异常有关。

异常和抽搐严重程度似乎相关

最后，该研究表明基底神经节类器官异常程度与抽动严重程度之间存在关系。与他的队列相比，五名TS患者中的一名表现出更轻微的症状。

从他的干细胞中产生的类器官显示出最小的中间神经元缺陷和不太明显的错误模式，这表明类器官表型可能预测儿童时期疾病的严重程度。“在发育水平上识别TS神经生物学的潜在差异有一天可能会导致早期诊断和管理该疾病的新方法，”Brady说。

现在，研究小组已经确定了基底神经节的差异和潜在的机制，它计划研究TS患者的遗传和表观遗传背景，并了解这些背景如何导致这种异常反应。

Vaccarino希望她的团队正在进行的工作可以带来潜在的治疗干预。例如，未来的药物可能能够通过使其更易兴奋来补偿TS患者基底神经节中较少的中间神经元。

“一旦你发现了为什么某些事情在发展中发生，那么你就可以想办法让它变得更好，”瓦卡里诺说。